P53駆動型リピドームは、膵臓癌における非セル自律性リゾホスリン脂質に影響を与えます

脂質代謝の適応は、癌の病因に関与し、エネルギー貯蔵を促進し、細胞の運命に影響を与え、分子シグナル伝達の制御に影響します。腫瘍抑制タンパク質P53は、細胞代謝の分子ハブであり、抗酸化能力をサポートし、癌遺伝子誘発性代謝スイッチをカウンターします。P53依存性の代謝経路については、広範な研究が説明されていますが、p53リピドームのグローバルなプロファイリングはまだ欠落しています。膵管腺癌（PDAC）細胞のハイスループットの抑制性リピドーム分析により、P53依存性リポドームをプロファイルし、最も影響を受けるクラスの1つとして細胞内および分泌されたリゾホスリン脂質を明らかにします。リゾホスリン脂質は、シグナル伝達分子として機能し、非セル自律効果を発揮し、癌の微小環境と免疫を指導することができるホスホリパーゼ活性に起因する加水分解型のリン脂質です。ここでは、p53の枯渇が細胞内環境における細胞内リソホスファチジルコリン、 - エタノラミン、および - セリンの存在量を減少させることを明らかにします。これをin vitroモデルおよびヒトPDAC患者のゲノムおよびトランスクリプトーム研究と統合することにより、臨床的に関連する潜在的な候補P53依存性ホスホリパーゼを特定しました。特にPLD3、PLCB4およびPLCD4の発現はp53およびクロマチン免疫沈降によって調節され、その後に深いシーケンス（CHIP-seq）は、クロマチンアクセス可能なゲノム遺伝子座の直接転写制御を示します。一貫して、PLD3、PLCB4、およびPLCD4の発現は、PDAC患者のp53変異状態と相関しており、これらの遺伝子は予後の有意性を示します。全体として、我々のデータは、p53の損失によって駆動されるリポドームの再配線に関する洞察を提供し、PDACの病原性中の癌の微小環境と免疫を指示するp53を介したp53を介した非セル自律分子シグナル伝達の潜在的な分子メカニズムとしてのリゾリン脂質の変化を特定します。

Adaptation of the lipid metabolism participates  in cancer pathogenesis, facilitating energy storage and influencing cell fate and control of molecular signalling. The tumour suppressor protein p53 is a molecular hub of cell metabolism, supporting antioxidant capabilities and counteracting oncogene-induced metabolic switch. Despite extensive work has described the p53-dependent metabolic pathways, a global profiling of p53 lipidome is still missing. By high-throughput untargeted lipidomic analysis of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) cells, we profile the p53-dependent lipidome, revealing intracellular and secreted lysophospholipids as one of the most affected class. Lysophospholipids are hydrolysed forms of phospholipids that results from phospholipase activity, which can function as signalling molecules, exerting non-cell-autonomous effects and instructing cancer microenvironment and immunity. Here, we reveal that p53 depletion reduces abundance of intracellular lysophosphatidyl-choline, -ethanolamine and -serine and their secretion in the extracellular environment. By integrating this with genomic and transcriptomic studies from in vitro models and human PDAC patients, we identified potential clinically relevant candidate p53-dependent phospholipases. In particular PLD3, PLCB4 and PLCD4 expression is regulated by p53 and chromatin immunoprecipitation followed by deep sequencing (ChIP-seq) indicates a direct transcriptional control on their chromatin accessible genomic loci. Consistently, PLD3, PLCB4 and PLCD4 expression correlates with p53 mutational status in PDAC patients, and these genes display prognostic significance. Overall, our data provide insights into lipidome rewiring driven by p53 loss and identify alterations of lysophospholipids as a potential molecular mechanism for p53-mediated non-cell-autonomous molecular signalling that instructs cancer microenvironment and immunity during PDAC pathogenesis.