造血分化は、単一細胞レベルでのエントロピーの一時的なピークによって特徴付けられます

背景：成熟した血液細胞は、いくつかの異なる系統軌道の1つに沿った分化のプロセスによって骨髄の造血幹細胞から生じます。これはしばしば、特定の系統に対する前駆細胞へのコミットメントを増加させる一連の個別のステップとして表されますが、一般的に区別に関しては、プロセスが有益であるか確率的であるかは議論の余地があります。ここでは、ヒト骨髄細胞からの単一細胞のトランスクリプトームデータを分析し、造血分化の軌跡に沿った細胞間変動を4つの異なるタイプの成熟血球に評価することにより、この質問を調べます。有益なモデルは、細胞が同じ一連の命令に従って、プロセス全体で遺伝子発現の最小限の変動性があることを予測しますが、確率モデルは、系統のコミットメントが行われているときに細胞間変動性の役割を予測します。 結果：分化の同じ段階でヒト造血骨髄細胞間の細胞間変動を測定するためにシャノンエントロピーを適用して、すべての造血分化経路で特徴的な点で発生する遺伝子発現の変動の一時的なピークが観察されました。驚くべきことに、発現の細胞間変動が特定の分化軌道の過程で最も変動した遺伝子は経路固有の遺伝子であり、一方、平均発現の最大の変異を示した遺伝子はすべての経路に共通しています。最後に、骨髄異形成症候群の造血の最も未熟なコンパートメントで細胞間変動のレベルが増加することを示しました。 結論：これらのデータは、人間の造血分化が、細胞不確定の一時的な段階を持つ動的確率プロセスとしてよりよく概念化され、分化の確率的見解を強くサポートすることを示唆しています。彼らはまた、複雑な生理学的プロセスや癌などの病理における確率的遺伝子発現の役割を考慮する必要性を強調し、エピジェネティックな調節を通じて騒音に基づく可能性のある治療のための道を開いています。

BACKGROUND: Mature blood cells arise from hematopoietic stem cells in the bone marrow by a process of differentiation along one of several different lineage trajectories. This is often represented as a series of discrete steps of increasing progenitor cell commitment to a given lineage, but as for differentiation in general, whether the process is instructive or stochastic remains controversial. Here, we examine this question by analyzing single-cell transcriptomic data from human bone marrow cells, assessing cell-to-cell variability along the trajectories of hematopoietic differentiation into four different types of mature blood cells. The instructive model predicts that cells will be following the same sequence of instructions and that there will be minimal variability of gene expression between them throughout the process, while the stochastic model predicts a role for cell-to-cell variability when lineage commitments are being made. RESULTS: Applying Shannon entropy to measure cell-to-cell variability among human hematopoietic bone marrow cells at the same stage of differentiation, we observed a transient peak of gene expression variability occurring at characteristic points in all hematopoietic differentiation pathways. Strikingly, the genes whose cell-to-cell variation of expression fluctuated the most over the course of a given differentiation trajectory are pathway-specific genes, whereas genes which showed the greatest variation of mean expression are common to all pathways. Finally, we showed that the level of cell-to-cell variation is increased in the most immature compartment of hematopoiesis in myelodysplastic syndromes. CONCLUSIONS: These data suggest that human hematopoietic differentiation could be better conceptualized as a dynamical stochastic process with a transient stage of cellular indetermination, and strongly support the stochastic view of differentiation. They also highlight the need to consider the role of stochastic gene expression in complex physiological processes and pathologies such as cancers, paving the way for possible noise-based therapies through epigenetic regulation.