APCマウスの骨格筋および肝臓における視床下部 - 下垂体 - 副腎軸の活性化および糖質コルチコイド応答性遺伝子発現

背景：進行段階のがん患者は、がんの悪性症として知られる筋肉機能の低下とともに、骨格筋コンパートメントの重度の枯渇を経験します。cachexiaは、がん患者の生活の質、治療効率、寿命の低下に貢献しています。ただし、症候群の全身性は文書化されていません。ここでは、グルココルチコイドはがんcachexiaの重要な全身メディエーターになると仮定します。 方法：癌性癌中のグルココルチコイドの役割を調査するために、APCmin/+雄マウス、腸癌のマウスモデルであるAPCmin/+雄マウスから収集されたいくつかの組織（副腎、血液、視床下部、肝臓、骨格筋）で生体分析を実施しました。13週および23週間、野生型の年齢が一致したC57BL/6J同腹仔と比較して。 結果：体重減少（-16％、p <0.0001）、筋肉萎縮（胃cnemius筋肉：-53％、p <0.0001）、および脱力を含むがん乳症の重要な特徴を再現した23週齢のAPCマウス脛骨前筋力の50％、p <0.0001）、アトロゲンの発現の増加（Murf1転写レベルの7倍の増加、p <0.0001）、およびAkt-mtor経路のダウンレギュレーション（4EBP1タンパク質含有量の3.3倍の増加、P <0.0001）、糖新生遺伝子の発現の増加に向けた肝代謝の顕著な転写再配線（PCX： +90％、PCK1： +85％）とともに、糖溶解性の発現の減少（SLC2A2：-40％、GK： -30％、PKLR：-60％）、ケトン生成（HMGCS2：-55％、BDH1：-80％）、脂肪分解/脂肪酸化（唇：-50％、MGLL：-60％、CPT2：-60％、ハド：-30％）、および脂質原性（Acly：-30％、ACACB：-70％、FASN：-45％）遺伝子。視床下部（2倍の増加、P <0.01）、副腎皮質皮質炎生動症ホルモン受容体（3.4倍の増加、P <<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<±<<<<<<<<<<<<<<<±<<<<<<<<<<<<<<<±<<倍）をコードする遺伝子の転写レベルの増加によって証明されるように、視床下部下垂体副腎軸は活性化されました。0.001）、およびステロイド生合成酵素（CYP21A1、P <0.0001、およびCYP11B1、P <0.01）、ならびに血清中のコルチコステロンレベルの増加（+73％、P <0.05）、骨格筋筋肉（+17％、p <0.001）、および肝臓23週齢のAPCマウスの肝臓（+24％、p <0.05）。デキサメタゾン処理C57BL/6Jマウスによる比較転写分析は、23週齢のAPCmin/+マウスにおける視床下部 - 下垂体 - 副腎軸の活性化が、骨格筋（P Pのグルココルチコイド反応性遺伝子の転写と有意に関連していることを示した（P）<0.05）および肝臓（P <0.001）。グルココルチコイド応答性遺伝子の転写調節は、ルイス肺腫瘍腫瘍を含むマウスの胃胞子筋およびKPCマウス（脛骨前筋および肝臓）でも観察されました。 結論：これらの発見は、がんの悪性症における骨格筋の異化および肝臓代謝の転写調節における視床下部 - 下垂体 - 副腎 - 糖質コルチコイド経路の役割を強調しています。また、新しい治療戦略の設計のパラダイムも提供します。

BACKGROUND: Cancer patients at advanced stages experience a severe depletion of skeletal muscle compartment together with a decrease in muscle function, known as cancer cachexia. Cachexia contributes to reducing quality of life, treatment efficiency, and lifespan of cancer patients. However, the systemic nature of the syndrome is poorly documented. Here, we hypothesize that glucocorticoids would be important systemic mediators of cancer cachexia. METHODS: To explore the role of glucocorticoids during cancer cachexia, biomolecular analyses were performed on several tissues (adrenal glands, blood, hypothalamus, liver, and skeletal muscle) collected from ApcMin/+ male mice, a mouse model of intestine and colon cancer, aged of 13 and 23 weeks, and compared with wild type age-matched C57BL/6J littermates. RESULTS: Twenty-three-week-old Apc mice recapitulated important features of cancer cachexia including body weight loss (-16%, P < 0.0001), muscle atrophy (gastrocnemius muscle: -53%, P < 0.0001), and weakness (-50% in tibialis anterior muscle force, P < 0.0001), increased expression of atrogens (7-fold increase in MuRF1 transcript level, P < 0.0001) and down-regulation of Akt-mTOR pathway (3.3-fold increase in 4EBP1 protein content, P < 0.0001), together with a marked transcriptional rewiring of hepatic metabolism toward an increased expression of gluconeogenic genes (Pcx: +90%, Pck1: +85%), and decreased expression of glycolytic (Slc2a2: -40%, Gk: -30%, Pklr: -60%), ketogenic (Hmgcs2: -55%, Bdh1: -80%), lipolytic/fatty oxidation (Lipe: -50%, Mgll: -60%, Cpt2: -60%, Hadh: -30%), and lipogenic (Acly: -30%, Acacb: -70%, Fasn: -45%) genes. The hypothalamic pituitary-adrenal axis was activated, as evidenced by the increase in the transcript levels of genes encoding corticotropin-releasing hormone in the hypothalamus (2-fold increase, P < 0.01), adrenocorticotropic hormone receptor (3.4-fold increase, P < 0.001), and steroid biosynthesis enzymes (Cyp21a1, P < 0.0001, and Cyp11b1, P < 0.01) in the adrenal glands, as well as by the increase in corticosterone level in the serum (+73%, P < 0.05), skeletal muscle (+17%, P < 0.001), and liver (+24%, P < 0.05) of cachectic 23-week-old Apc mice. A comparative transcriptional analysis with dexamethasone-treated C57BL/6J mice indicated that the activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in 23-week-old ApcMin/+ mice was significantly associated with the transcription of glucocorticoid-responsive genes in skeletal muscle (P < 0.05) and liver (P < 0.001). The transcriptional regulation of glucocorticoid-responsive genes was also observed in the gastrocnemius muscle of Lewis lung carcinoma tumour-bearing mice and in KPC mice (tibialis anterior muscle and liver). CONCLUSIONS: These findings highlight the role of the hypothalamic-pituitary-adrenal-glucocorticoid pathway in the transcriptional regulation of skeletal muscle catabolism and hepatic metabolism during cancer cachexia. They also provide the paradigm for the design of new therapeutic strategies.