進行固形腫瘍におけるエパカドスタットまたはパルサクリシブと組み合わせたイタシチニブの安全性、腫瘍微小環境への影響、およびイタシチニブの有効性の調査：第I相試験

背景：このフェーズI多施設研究は、イタシチニブの腫瘍微小環境に対する安全性、耐性、有効性、および翻訳効果を評価するために設計されました（Janus関連キナーゼ1（Jak1）阻害剤）とエパカドスタット（インドルアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1（IDO1）阻害剤）またはパルサクリシブ（ホスファチジルイノシトール3-キナーゼδ（PI3Kδ）阻害剤）。 方法：進行または転移性固形腫瘍の患者を登録し、イタシチニブ（1日1回100〜400 mg）とエパカドスタット（1日2回50-300 mg;グループA）またはイタシチニブ（1日1回100-400 mg）を投与されましたさらに、パルサクリシブまたはパルサクリシブ単剤療法（1日に1回0.3〜10 mg;グループB）。 結果：合計142人の患者が研究に登録されました。イタシチニブとエパカドスタット（n = 47）またはイタシチニブとパルサクリシブ（n = 90）の組み合わせのいずれにも、最大耐量は到達しませんでした。深刻なグレード3の無菌性髄膜炎の1つの用量制限毒性は、1日1回イタチチニブ300 mgに加えて1日1回パルサクリシブ10 mgを投与された患者で報告されました。イタシチニブとエパカドスタットで治療された患者の中で最も一般的な治療関連の有害事象には、疲労、吐き気、パイレキシ、嘔吐が含まれ、イタシチニブとパルサクリシブで治療された患者の場合、疲労、パイレキシ、および下痢がありました。イタシチニブとエパカドスタット群では、客観的な反応があった患者はいませんでした。イタチチニブ100 mgを1日に1回加えて1日1回パルサクリシブ0.3 mgを投与している患者のうち、3つは客観的な反応率（95％CI）に対して7.1％（1.50〜19.48）に対して部分的な応答を達成しました。イタシチニブとエパカドスタットによる治療により、腫瘍CD8+ T細胞浸潤の増加と6つの血漿タンパク質の軽微な変化が示されましたが、イタシチニブと高用量のパルサクリシブによる治療は、主に免疫細胞機能に主に関与する20の血漿タンパク質のダウンレギュレーションをもたらしました。腫瘍内CD8+ T細胞浸潤。 結論：JAK1阻害を伴う有害事象とIDO1またはPI3Kδ阻害のいずれかを組み合わせたものは管理可能でしたが、組み合わせにより、腫瘍微小環境における免疫活性の限られた臨床活性または免疫活性化の増強が示されました。 試用登録番号：NCT02559492。

BACKGROUND: This phase I multicenter study was designed to evaluate the safety, tolerability, efficacy, and translational effects on the tumor microenvironment of itacitinib (Janus-associated kinase 1 (JAK1) inhibitor) in combination with epacadostat (indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) inhibitor) or parsaclisib (phosphatidylinositol 3-kinase δ (PI3Kδ) inhibitor). METHODS: Patients with advanced or metastatic solid tumors were enrolled and received itacitinib (100-400 mg once a day) plus epacadostat (50-300 mg two times per day; group A), or itacitinib (100-400 mg once a day) plus parsaclisib or parsaclisib monotherapy (0.3-10 mg once a day; group B). RESULTS: A total of 142 patients were enrolled in the study. The maximum tolerated dose was not reached for either the combination of itacitinib plus epacadostat (n=47) or itacitinib plus parsaclisib (n=90). One dose-limiting toxicity of serious, grade 3 aseptic meningitis was reported in a patient receiving itacitinib 300 mg once a day plus parsaclisib 10 mg once a day, which resolved when the study drugs were withdrawn. The most common treatment-related adverse events among patients treated with itacitinib plus epacadostat included fatigue, nausea, pyrexia, and vomiting, and for patients treated with itacitinib plus parsaclisib were fatigue, pyrexia, and diarrhea. In the itacitinib plus epacadostat group, no patient had an objective response. Among patients receiving itacitinib 100 mg once a day plus parsaclisib 0.3 mg once a day, three achieved partial response for an objective response rate (95% CI) of 7.1% (1.50 to 19.48). Treatment with itacitinib plus epacadostat demonstrated some increase in tumor CD8+ T cell infiltration and minor changes in six plasma proteins, whereas treatment with itacitinib plus high-dose parsaclisib resulted in downregulation of 20 plasma proteins mostly involved in immune cell function, with no observed change in intratumoral CD8+ T cell infiltration. CONCLUSION: Adverse events with JAK1 inhibition combined with either IDO1 or PI3Kδ inhibition were manageable, but the combinations demonstrated limited clinical activity or enhancement of immune activation in the tumor microenvironment. TRIAL REGISTRATION NUMBER: NCT02559492.