IDO1阻害剤で治療された患者における卵巣腫瘍の代謝適応は、抗腫瘍免疫応答を制約します

臨床試験でインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1（IDO1）遮断の失敗に関連する根本的なメカニズムを発見するために、新たに診断された高級高齢の漿液性卵巣がんの前に新たに診断された17人の患者を対象としたパイロットの窓の臨床研究を実施しました。標準的な腫瘍減量手術。患者はIDO1阻害剤エパカドスタットで治療され、腫瘍微小環境の免疫学的、トランスクリプトーム、およびメタボロミック特性評価がベースラインおよび治療後腫瘍生検で行われました。IDO1阻害は、トリプトファン分解のキヌレニン経路の効率的な遮断をもたらし、セロトニン経路に対するトリプトファン異化を避けた代謝適応を伴いました。これにより、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）が上昇し、T細胞の増殖と機能が低下しました。NAD+代謝物は、プリン作動性受容体のリガンドである可能性があるため、T細胞の増殖と機能のNAD+の存在下または非存在下でのプリン作動性受容体をブロックすることの影響を調査しました。A2AおよびA2Bプリン作動性受容体拮抗薬であるSCH58261またはPSB1115が、それぞれT細胞増殖と機能のNAD+媒介抑制を救助することを実証しました。IDO1阻害とA2A/A2B受容体の遮断を組み合わせることで、生存率が改善され、IDO1が卵巣癌を過剰発現しているマウスの抗腫瘍免疫シグネチャを強化しました。これらの発見は、腫瘍微小環境における抗腫瘍T細胞応答を損なう可能性のある卵巣癌におけるIDO1遮断の下流の適応代謝結果を解明します。

To uncover underlying mechanisms associated with failure of indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) blockade in clinical trials, we conducted a pilot, window-of-opportunity clinical study in 17 patients with newly diagnosed advanced high-grade serous ovarian cancer before their standard tumor debulking surgery. Patients were treated with the IDO1 inhibitor epacadostat, and immunologic, transcriptomic, and metabolomic characterization of the tumor microenvironment was undertaken in baseline and posttreatment tumor biopsies. IDO1 inhibition resulted in efficient blockade of the kynurenine pathway of tryptophan degradation and was accompanied by a metabolic adaptation that shunted tryptophan catabolism toward the serotonin pathway. This resulted in elevated nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+), which reduced T cell proliferation and function. Because NAD+ metabolites could be ligands for purinergic receptors, we investigated the impact of blocking purinergic receptors in the presence or absence of NAD+ on T cell proliferation and function in our mouse model. We demonstrated that A2a and A2b purinergic receptor antagonists, SCH58261 or PSB1115, respectively, rescued NAD+-mediated suppression of T cell proliferation and function. Combining IDO1 inhibition and A2a/A2b receptor blockade improved survival and boosted the antitumor immune signature in mice with IDO1 overexpressing ovarian cancer. These findings elucidate the downstream adaptive metabolic consequences of IDO1 blockade in ovarian cancers that may undermine antitumor T cell responses in the tumor microenvironment.