広いスペクトルの細胞内標的抗菌剤としてのスペルミン結合短いプロリンリッチリポペプチド

いくつかのプロリンが豊富な抗菌ペプチド（AMP）に存在する短いペプチドセグメント（AMP）に存在する新しいプロリンが豊富なペプチド模倣薬の設計に向けて選択されました。さまざまな長さとスペルミンの脂肪酸は、それぞれペプチドのNおよびC末端で共役しました。スペルミン結合リポペプチドであるC10-PR-SPNおよびC12-PR-SPNは、耐性細菌と100μM濃度のヒト赤血球および実証された耐性に対するヒト赤血球に対して、抵抗性菌および重要でない溶血活性を含むテストされた病原体に対して1.5-6.2μM以内に最小阻害濃度を示しました。トリプシン消化に対して。C10-PR-SPNおよびC12-PR-SPNは、いくつかの検査抗生物質を含む多剤耐性メチシリン耐性黄色ブドウ球菌に対して相乗的抗菌活性を示しました。これらのリポペプチドは、細菌膜模倣脂質小胞を透過化したり、非膜膜膜AMP、Buforin-IIのように大腸菌膜を損傷したりしませんでした。結果は、C10-PR-SPNおよびC12-PR-SPNが大腸菌の70年代リボソームと相互作用し、そのタンパク質合成を阻害できることを示唆しました。C10-PR-SPNおよびC12-PR-SPNは、レボフロキサシンと比較してS. aureus ATCC 25923に感染したマウスの脾臓、肝臓、および腎臓からの細菌の優れたクリアランスを示しました。

Toward the design of new proline-rich peptidomimetics, a short peptide segment, present in several proline-rich antimicrobial peptides (AMPs), was selected. Fatty acids of varying lengths and spermine were conjugated at the N- and C-terminals of the peptide, respectively. Spermine-conjugated lipopeptides, C10-PR-Spn and C12-PR-Spn, exhibited minimum inhibitory concentrations within 1.5-6.2 μM against the tested pathogens including resistant bacteria and insignificant hemolytic activity against human red blood cells up to 100 μM concentrations and demonstrated resistance against trypsin digestion. C10-PR-Spn and C12-PR-Spn showed synergistic antimicrobial activity against multidrug-resistant methicillin-resistant Staphylococcus aureus with several tested antibiotics. These lipopeptides did not permeabilize bacterial membrane-mimetic lipid vesicles or damage the Escherichia coli membrane like the nonmembrane-lytic AMP, buforin-II. The results suggested that C10-PR-Spn and C12-PR-Spn could interact with the 70S ribosome of E. coli and inhibit its protein synthesis. C10-PR-Spn and C12-PR-Spn demonstrated superior clearance of bacteria from the spleen, liver, and kidneys of mice, infected with S. aureus ATCC 25923 compared to levofloxacin.