ヒトがんモデルにおける抗プログラム細胞死タンパク質-1（PD-1）抗体であるセトリリマブ（JNJ-63723283）の発見と薬理学的特性評価

目的：ヒト癌モデルにおけるプログラム細胞死タンパク質-1（PD-1）を標的とする完全にヒト化された免疫グロブリンG4カッパモノクローナル抗体であるセトリリマブ（JNJ-63723283）の前臨床特性。 方法：セトリマブは、ヒトおよびカイノモルガスモンキー（CYNO）PD-1細胞外ドメイン（ECD）および親和性成熟に対するファージパンによって生成されました。霊長類およびげっ歯類のPD-1 ECD、トランスフェクトおよび内因性細胞表面PD-1への結合、およびリガンド結合の阻害を測定しました。in vitro活性は、サイトメガロウイルスのリコール、混合リンパ球反応、ブドウ球菌腸内毒素B刺激、および活性化T細胞レポーターアッセイのユルカット-PD-1核因子を使用して評価されました。in vivo活性は、MC38腫瘍を埋め込んだヒトPD-1ノックインマウスと、CD34 cord-blood-humanized NSGマウスを使用して、肺患者由来の異種移植片（PDX）モデル（LG1306）を使用して評価されました。薬力学、トキシコキネティクス、および安全性は、単一および/または繰り返し静脈内投与後のCYNOで評価されました。 結果：セトリマブは、ヒト（1.72 nm）およびCYNO（0.90 nM）PD-1に高親和性結合を示し、プログラムされたデスリガンド1（PD-L1;阻害濃度[IC] 111.7 ng/ml）およびPD-L2のブロック結合を示しました。（IC 138.6 ng/ml）。セトリリマブは、T細胞媒介サイトカイン産生を用量依存的に増加させ、サイトカイン発現を刺激しました。セトリマブ10 mg/kgは、21日目（P <0.0001）と対照でのPD-1ノックインマウスの平均MC38腫瘍体積を減少させました。PDX肺モデルでは、10 mg/kgセトリリマブ（6サイクルで5日ごとに）末梢T細胞の頻度を増加させ、平均腫瘍体積とコントロールを減少させました（p <0.05）。活性は、確立されたPD-1阻害剤の活性と一致していました。セトリマブの投与量はCYNOSで十分に忍容性があり、平均薬物曝露の増加は用量依存的でした。 結論：セトリマブは、in vitroおよびin vivoでPD-1を強力に阻害し、その臨床評価をサポートします。

PURPOSE: Preclinical characterization of cetrelimab (JNJ-63723283), a fully humanized immunoglobulin G4 kappa monoclonal antibody targeting programmed cell death protein-1 (PD-1), in human cancer models. METHODS: Cetrelimab was generated by phage panning against human and cynomolgus monkey (cyno) PD-1 extracellular domains (ECDs) and affinity maturation. Binding to primate and rodent PD-1 ECDs, transfected and endogenous cell-surface PD-1, and inhibition of ligand binding were measured. In vitro activity was evaluated using cytomegalovirus recall, mixed lymphocyte reaction, staphylococcal enterotoxin B stimulation, and Jurkat-PD-1 nuclear factor of activated T cell reporter assays. In vivo activity was assessed using human PD-1 knock-in mice implanted with MC38 tumors and a lung patient-derived xenograft (PDX) model (LG1306) using CD34 cord-blood-humanized NSG mice. Pharmacodynamics, toxicokinetics, and safety were assessed in cynos following single and/or repeat intravenous dosing. RESULTS: Cetrelimab showed high affinity binding to human (1.72 nM) and cyno (0.90 nM) PD-1 and blocked binding of programmed death-ligand 1 (PD-L1; inhibitory concentration [IC] 111.7 ng/mL) and PD-L2 (IC 138.6 ng/mL). Cetrelimab dose-dependently increased T cell-mediated cytokine production and stimulated cytokine expression. Cetrelimab 10 mg/kg reduced mean MC38 tumor volume in PD-1 knock-in mice at Day 21 (P < 0.0001) versus control. In a PDX lung model, 10 mg/kg cetrelimab (every 5 days for six cycles) increased frequency of peripheral T cells and reduced (P < 0.05) mean tumor volume versus control. Activity was consistent with that of established PD-1 inhibitors. Cetrelimab dosing was well tolerated in cynos and mean drug exposure increase was dose-dependent. CONCLUSION: Cetrelimab potently inhibits PD-1 in vitro and in vivo, supporting its clinical evaluation.