ミニプロテインバインダーの計算設計

ミニプロテインバインダーは、モノクローナル抗体と小分子薬の間のギャップを橋渡しする薬物のクラスとして大きな関心を持っています。モノクローナル抗体のように、それらは親和性の高い治療標的に結合するように設計することができますが、それらはより安定して生産し、投与しやすいです。この章では、ミニプロテイン阻害剤の設計のための構造ベースの計算一般的アプローチを紹介します。具体的には、SARS-COV-2スパイク受容体結合ドメイン（RBD）で利用可能な構造データを使用して、SARS-COV-2コロナウイルスに対するミニプロテインバインダーの設計のアプローチの実装について、段階的に説明します。そのネイティブターゲット、ヒト受容体ACE2。構造データは、多くのタンパク質間相互作用システムを中心にますますアクセス可能になっています。この方法は、多数の治療標的に対するミニプロテインバインダーの設計に適用される可能性があります。計算パイプラインは、バインディングエネルギー推定、多段階設計、多様なライブラリ生成の観点から最近追加された、証明可能かつ決定論的な人工知能ベースのタンパク質設計方法を活用しています。

Miniprotein binders hold a great interest as a class of drugs that bridges the gap between monoclonal antibodies and small molecule drugs. Like monoclonal antibodies, they can be designed to bind to therapeutic targets with high affinity, but they are more stable and easier to produce and to administer. In this chapter, we present a structure-based computational generic approach for miniprotein inhibitor design. Specifically, we describe step-by-step the implementation of the approach for the design of miniprotein binders against the SARS-CoV-2 coronavirus, using available structural data on the SARS-CoV-2 spike receptor binding domain (RBD) in interaction with its native target, the human receptor ACE2. Structural data being increasingly accessible around many protein-protein interaction systems, this method might be applied to the design of miniprotein binders against numerous therapeutic targets. The computational pipeline exploits provable and deterministic artificial intelligence-based protein design methods, with some recent additions in terms of binding energy estimation, multistate design and diverse library generation.