正常組織に対する毒性のないCDH17CAR T細胞による神経内分泌腫瘍および胃腸がんの強力な抑制

胃腸がん（GIC）および神経内分泌腫瘍（NET）は、転移後の治療に難治性があります。キメラ抗原受容体（CAR）T細胞を使用した養子細胞療法は、白血病の治療に非常に効果的ですが、GICやネットなどの固形腫瘍についてはまだ開発されていません。ここでは、ラマ由来のナノボディ、VHH1を分離し、それがGICと網で上方制御される細胞表面接着タンパク質CDH7を結合することを発見しました。VHH1-CAR T細胞（CDH17CARTS）は、CDH17依存的にヒト腫瘍とマウスの両方の腫瘍細胞を殺しました。CDH17CARTSは、CDH17発現ネットと、腫瘍異種移植片または自家マウスモデルのいずれかのいずれかで胃、膵臓、結腸直腸癌を根絶しました。特に、CDH17カートは、CDH17が正常な腸上皮細胞間の密着結合でのみ局在するため、毒性を引き起こす可能性のあるCDH17も発現する正常な腸上皮細胞を攻撃しません。したがって、CDH17は、より安全な癌免疫療法を開発するために、CAR T細胞による攻撃から健康な組織で「覆われた」以前に評価されていない腫瘍関連抗原のクラスを表しています。

Gastrointestinal cancers (GICs) and neuroendocrine tumors (NETs) are often refractory to therapy after metastasis. Adoptive cell therapy using chimeric antigen receptor (CAR) T cells, though remarkably efficacious for treating leukemia, is yet to be developed for solid tumors such as GICs and NETs. Here we isolated a llama-derived nanobody, VHH1, and found that it bound cell surface adhesion protein CDH17 upregulated in GICs and NETs. VHH1-CAR T cells (CDH17CARTs) killed both human and mouse tumor cells in a CDH17-dependent manner. CDH17CARTs eradicated CDH17-expressing NETs and gastric, pancreatic and colorectal cancers in either tumor xenograft or autochthonous mouse models. Notably, CDH17CARTs do not attack normal intestinal epithelial cells, which also express CDH17, to cause toxicity, likely because CDH17 is localized only at the tight junction between normal intestinal epithelial cells. Thus, CDH17 represents a class of previously unappreciated tumor-associated antigens that is 'masked' in healthy tissues from attack by CAR T cells for developing safer cancer immunotherapy.