TIM-3はT細胞のトロゴサイトーシスを媒介して、抗腫瘍免疫を制限します

T細胞免疫グロブリンムチンドメイン含有タンパク質3（TIM-3）は、癌の自然および適応免疫を負に調節します。癌免疫におけるTIM-3のメカニズムを特定するために、ヒトおよびマウス黒色腫におけるTIM-3遮断の効果を評価しました。ここでは、ヒトプログラム細胞死1陽性（PD-1+）TIM-3+CD8+腫瘍浸潤リンパ球（TIL）が、TIM-3の受容体であるホスファチジルセリン（PS）を上方制御し、からの細胞表面骨髄マーカーを獲得することを示し、Trogocytosisと呼ばれる膜断片の移動による抗原提示細胞（APC）。TIM-3遮断は、メラノーマ患者から分離された活性化腫瘍抗原特異的CD8+ T細胞およびPD-1+ TIM-3+ CD8+ TILの熱球状化を破壊するために、PS依存性のTIM-3+ APCSに作用しました。TIM-3およびPD-1封鎖は、2つのメラノーママウスモデルでCD8+ TILのトロゴサイトーシスを破壊するように協力し、腫瘍の負担を減らし、生存率を延長しました。樹状細胞でTIM-3を削除するが、CD8+ T細胞では削除されませんでした。トロゴサイトーシングCD8+ T細胞は、腫瘍ペプチド - マジョールの組織適合性複合体を提示し、TIM-3遮断によって逆転した形成性T細胞殺害の標的となりました。私たちの発見は、TIM-3が抗腫瘍免疫を制限するために使用するメカニズムを明らかにしています。

T cell immunoglobulin mucin domain-containing protein 3 (Tim-3) negatively regulates innate and adaptive immunity in cancer. To identify the mechanisms of Tim-3 in cancer immunity, we evaluated the effects of Tim-3 blockade in human and mouse melanoma. Here, we show that human programmed cell death 1-positive (PD-1+) Tim-3+CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) upregulate phosphatidylserine (PS), a receptor for Tim-3, and acquire cell surface myeloid markers from antigen-presenting cells (APCs) through transfer of membrane fragments called trogocytosis. Tim-3 blockade acted on Tim-3+ APCs in a PS-dependent fashion to disrupt the trogocytosis of activated tumor antigen-specific CD8+ T cells and PD-1+Tim-3+ CD8+ TILs isolated from patients with melanoma. Tim-3 and PD-1 blockades cooperated to disrupt trogocytosis of CD8+ TILs in 2 melanoma mouse models, decreasing tumor burden and prolonging survival. Deleting Tim-3 in dendritic cells but not in CD8+ T cells impeded the trogocytosis of CD8+ TILs in vivo. Trogocytosed CD8+ T cells presented tumor peptide-major histocompatibility complexes and became the target of fratricide T cell killing, which was reversed by Tim-3 blockade. Our findings have uncovered a mechanism Tim-3 uses to limit antitumor immunity.