人間の脳における遺伝的モザイク主義：系統から神経精神障害まで

遺伝的モザイクは、最初の接合後細胞生成から始まり、個人の生涯を通じて続くヒトゲノムに体細胞変異の蓄積の結果です。次世代および単一細胞シーケンス技術の急速な発展により、正常な組織における遺伝的モザイク主義の研究が可能になり、クローンの建築と生理学に対する前例のない洞察が明らかになりました。成人のヒトニューロンの体細胞変異レパートリーは、発達と老化中に異なるメカニズムと異なる速度で脳に蓄積する体性変異の結果です。非病原性発達変異は、かつて深いバルクまたは単一細胞シーケンスで特定された自然バーコードとして機能し、人間の系統を遡及的に再構築することができます。このアプローチにより、人間の脳のクローン構造に関する新しい洞察が明らかになりました。これは、脳と皮質の異なる領域に異なる貢献する初期胚に由来するクローンのモザイクです。しかし、発達中に起こる突然変異のいくつかは病原性効果があり、皮質発達と自閉症スペクトラム障害のいくつかのてんかん奇形に寄与する可能性があります。このレビューでは、遺伝的モザイクリズムと脳の発達と疾患に対するそれらの意味の文脈における最近の発見について説明します。

Genetic mosaicism is the result of the accumulation of somatic mutations in the human genome starting from the first postzygotic cell generation and continuing throughout the whole life of an individual. The rapid development of next-generation and single-cell sequencing technologies is now allowing the study of genetic mosaicism in normal tissues, revealing unprecedented insights into their clonal architecture and physiology. The somatic variant repertoire of an adult human neuron is the result of somatic mutations that accumulate in the brain by different mechanisms and at different rates during development and ageing. Non-pathogenic developmental mutations function as natural barcodes that once identified in deep bulk or single-cell sequencing can be used to retrospectively reconstruct human lineages. This approach has revealed novel insights into the clonal structure of the human brain, which is a mosaic of clones traceable to the early embryo that contribute differentially to the brain and distinct areas of the cortex. Some of the mutations happening during development, however, have a pathogenic effect and can contribute to some epileptic malformations of cortical development and autism spectrum disorder. In this Review, we discuss recent findings in the context of genetic mosaicism and their implications for brain development and disease.