ケタミンは、フェンタニルでの繰り返し治療によって誘導されるがモルヒネでは誘導されないµオピオイド受容体の脱感作を改善します

オピオイドの連続または繰り返しの投与に対する耐性の問題に対処する必要があります。ケタミンのオピオイド耐性を改善する能力は臨床研究で報告されており、その耐性のメカニズムにはμ-オピオイド受容体（MOR）の脱感作の改善が含まれる可能性があります。繰り返しのフェンタニルとモルヒネの投与によって誘導されるMOR活性と細胞内シグナル伝達の変化を測定し、CellKey™、Caddis環状アデノシンモノリン酸、およびPathhunter®β-restinβ-restincellhuntin®β-restinを使用してMORを発現するヒト胚性腎臓293細胞でこれらの変化に対するケタミンの効果を調査しました。アッセイ。フェンタニルまたはモルヒネの繰り返し投与は、2番目のMOR応答を抑制しました。臨床濃度内での2回目のオピオイドの2回目の適用の前にケタミンの投与により、急性脱感作が改善され、モルヒネではなくフェンタニルによって誘発されたβ-アレスチン動員が強化されました。フェンタニルに対するケタミンの効果は、Gタンパク質共役受容体キナーゼ（GRK）の阻害剤との共処理により抑制されました。ケタミンは、潜在的にフェンタニル耐性を低下させる可能性がありますが、GRKを介した経路の調節を介してモルヒネの耐性を低下させない可能性があり、β-アレスチンの立体構造変化をMORに変更する可能性があります。

The issue of tolerance to continuous or repeated administration of opioids should be addressed. The ability of ketamine to improve opioid tolerance has been reported in clinical studies, and its mechanism of tolerance may involve improved desensitization of μ-opioid receptors (MORs). We measured changes in MOR activity and intracellular signaling induced by repeated fentanyl and morphine administration and investigated the effects of ketamine on these changes with human embryonic kidney 293 cells expressing MOR using the CellKey™, cADDis cyclic adenosine monophosphate, and PathHunter® β-arrestin recruitment assays. Repeated administration of fentanyl or morphine suppressed the second MOR responses. Administration of ketamine before a second application of opioids within clinical concentrations improved acute desensitization and enhanced β-arrestin recruitment elicited by fentanyl but not by morphine. The effects of ketamine on fentanyl were suppressed by co-treatment with an inhibitor of G-protein-coupled receptor kinase (GRK). Ketamine may potentially reduce fentanyl tolerance but not that of morphine through modulation of GRK-mediated pathways, possibly changing the conformational changes of β-arrestin to MOR.