乳房腫瘍キナーゼ（BRK/PTK6）は乳房腫瘍異種移植片の成長に寄与し、in vitroで化学療法反応を調節します

乳房腫瘍キナーゼ（BRK/PTK6）は、乳がんの最大86％で過剰発現し、患者の転帰の低下と関連しています。キナーゼ活性の全範囲が不明であっても、乳がんの潜在的な治療標的と考えられています。この研究では、腫瘍の成長を促進するキナーゼドメインの役割と、トリプルネガティブ乳がん細胞の標準化化学療法への感作におけるその可能性を調査しました。トリプルネガティブヒト異種移植モデルは、キナーゼ不活性と野生型BRKの両方が異種移植片の成長を促進することを明らかにしました。その後、化学療法剤のドキソルビシンまたはパクリタキセルと共処理された細胞におけるBRK活性の抑制は、これらの薬剤に対する細胞感受性の増加をもたらしました。トリプルネガティブ乳癌細胞株では、BRKキナーゼ活性の阻害がドキソルビシンまたはパクリタキセルの効果を増強しました。代替のスプライシングアイソフォームであるAlt-Ptk6の高発現により、患者の転帰が改善されました。私たちの研究は、ヒト乳房腫瘍異種移植片成長におけるキナーゼ不活性BRKの役割を最初に示したものです。したがって、BRKのキナーゼ阻害が単独でin vivoの腫瘍の成長を停止する可能性は低いです。in vitroでの化学療法に対する乳癌細胞の反応はキナーゼ依存性であり、キナーゼ阻害剤による治療が組み合わせ治療のための実りある道である可能性があることを示しています。特定の予後の値は、患者の推定におけるALT-PTK6：BRK発現の比率です。

Breast tumour kinase (Brk/PTK6) is overexpressed in up to 86% of breast cancers and is associated with poorer patient outcomes. It is considered a potential therapeutic target in breast cancer, even though the full spectrum of its kinase activity is not known. This study investigated the role of the kinase domain in promoting tumour growth and its potential in sensitising triple negative breast cancer cells to standard of care chemotherapy. Triple negative human xenograft models revealed that both kinase-inactive and wild-type Brk promoted xenograft growth. Suppression of Brk activity in cells subsequently co-treated with the chemotherapy agents doxorubicin or paclitaxel resulted in an increased cell sensitivity to these agents. In triple negative breast cancer cell lines, the inhibition of Brk kinase activity augmented the effects of doxorubicin or paclitaxel. High expression of the alternatively spliced isoform, ALT-PTK6, resulted in improved patient outcomes. Our study is the first to show a role for kinase-inactive Brk in human breast tumour xenograft growth; therefore, it is unlikely that kinase inhibition of Brk, in isolation, would halt tumour growth in vivo. Breast cancer cell responses to chemotherapy in vitro were kinase-dependent, indicating that treatment with kinase inhibitors could be a fruitful avenue for combinatorial treatment. Of particular prognostic value is the ratio of ALT-PTK6:Brk expression in predicating patient outcomes.