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ヒスタミンH1受容体（H1R）はGタンパク質共役受容体（GPCR）であり、マスト細胞および好塩基球から局所的に放出されるヒスタミンによる活性化時のアレルギー反応において重要な役割を果たします。その結果、H1Rは、アレルギー症状を緩和する抗ヒスタミン薬の確立された治療標的です。H1RシグナルはヘテロミーリックGQタンパク質を介して、GPCRキナーゼ（GRK）サブタイプ2、5、および6によってリン酸化されます。その結果、β-アレスチン1および/または2のその後の2つの動員を促進します。これらの細胞内シグナル伝達分子の1つ以上。H1Rのこのいわゆるバイアスアゴニズムを評価するために、生体発光共鳴エネルギー移動（BRET）ベースのバイオセンサーを適用して、ヘテロトリメリックGQタンパク質を介したH1Rシグナル伝達、2番目のメッセンジャー（イノシトール1,4,5-トリポン酸およびCa2+）、および受容体 - ）、および受容体 - ）、同様の細胞背景におけるヒスタミン、2-フェニルヒスタミン、およびヒスタプロジンに応答したタンパク質相互作用（GRKおよびβ-アレスチン）。参照アゴニストのヒスタミンと比較して、いくつかの機能的読み取り値間のこれらのアゴニストで有効性の違いが観察されましたが、アゴニズムの運用モデルを使用したその後のデータ分析は、GQよりもβ-アレスチン2からH1Rをリクルートする際にアゴニストBR-PHHA-HAのシグナル伝達バイアスのみを明らかにしました。バイオセンサーの活性化。
ヒスタミンH1受容体（H1R）はGタンパク質共役受容体（GPCR）であり、マスト細胞および好塩基球から局所的に放出されるヒスタミンによる活性化時のアレルギー反応において重要な役割を果たします。その結果、H1Rは、アレルギー症状を緩和する抗ヒスタミン薬の確立された治療標的です。H1RシグナルはヘテロミーリックGQタンパク質を介して、GPCRキナーゼ（GRK）サブタイプ2、5、および6によってリン酸化されます。その結果、β-アレスチン1および/または2のその後の2つの動員を促進します。これらの細胞内シグナル伝達分子の1つ以上。H1Rのこのいわゆるバイアスアゴニズムを評価するために、生体発光共鳴エネルギー移動（BRET）ベースのバイオセンサーを適用して、ヘテロトリメリックGQタンパク質を介したH1Rシグナル伝達、2番目のメッセンジャー（イノシトール1,4,5-トリポン酸およびCa2+）、および受容体 - ）、および受容体 - ）、同様の細胞背景におけるヒスタミン、2-フェニルヒスタミン、およびヒスタプロジンに応答したタンパク質相互作用（GRKおよびβ-アレスチン）。参照アゴニストのヒスタミンと比較して、いくつかの機能的読み取り値間のこれらのアゴニストで有効性の違いが観察されましたが、アゴニズムの運用モデルを使用したその後のデータ分析は、GQよりもβ-アレスチン2からH1Rをリクルートする際にアゴニストBR-PHHA-HAのシグナル伝達バイアスのみを明らかにしました。バイオセンサーの活性化。
The histamine H1 receptor (H1R) is a G protein-coupled receptor (GPCR) and plays a key role in allergic reactions upon activation by histamine which is locally released from mast cells and basophils. Consequently, H1R is a well-established therapeutic target for antihistamines that relieve allergy symptoms. H1R signals via heterotrimeric Gq proteins and is phosphorylated by GPCR kinase (GRK) subtypes 2, 5, and 6, consequently facilitating the subsequent recruitment of β-arrestin1 and/or 2. Stimulation of a GPCR with structurally different agonists can result in preferential engagement of one or more of these intracellular signaling molecules. To evaluate this so-called biased agonism for H1R, bioluminescence resonance energy transfer (BRET)-based biosensors were applied to measure H1R signaling through heterotrimeric Gq proteins, second messengers (inositol 1,4,5-triphosphate and Ca2+), and receptor-protein interactions (GRKs and β-arrestins) in response to histamine, 2-phenylhistamines, and histaprodifens in a similar cellular background. Although differences in efficacy were observed for these agonists between some functional readouts as compared to reference agonist histamine, subsequent data analysis using an operational model of agonism revealed only signaling bias of the agonist Br-phHA-HA in recruiting β-arrestin2 to H1R over Gq biosensor activation.
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