軟骨形成症の子供のインフグラチニブ：推進と推進力2研究

背景：軟骨形成症は、線維芽細胞成長因子受容体3（FGFR3）遺伝子の機能界の病原性変異体から生じる最も一般的な短床骨格異形成です。ほとんどの治療オプションは症候性であり、医学的合併症を標的としています。インフライグラチニブは、アケントロラシアにおけるFGFR3の過活動に対抗するための直接的な治療戦略として調査されている、口頭でのバイオアベイブル、FGFR1-3選択的チロシンキナーゼ阻害剤です。 目的：Propelの主な目的は、Achondroplasiaの子どものベースラインデータを収集し、QED Therapeuticsが後援する介入研究の将来の登録を検討することです。Propel 2の目的は、軟骨形成症の小児における経口インフィグラチニブの安全性と有効性の予備的な証拠を取得し、将来の研究で調査されるインフィグラチニブの用量を特定し、インフィグラチニブおよび主要な代謝物の薬物動態（PK）プロファイルを特徴付けることです。 設計：Propel（NCT04035811）は、6〜24か月にわたって軟骨形成症の子供の自然史を特徴付け、ベースラインデータを収集するように設計された前向きではない介入臨床研究です。Achondroplasiaの小児におけるインフグラチニブの前向き、第II相の盲検研究であるプロペル2（NCT04265651）は、選択した用量を確認するための用量エスカレーション、用量発見、および用量拡張期、およびPK材料を確認することで構成されています。 方法と分析：プロペルで6か月を完了したAchondroplasiaの3〜11歳の子供は、プロペル2の資格があります。一次エンドポイントには、治療に及ぶ有害事象と年間の高さの速度のベースラインからの変化が含まれます。用量レベルの4つのコホートが用量のエスカレーションのために計画されています。選択された用量は、用量拡大段階で確認されます。 倫理：Propel and Propel 2は、調和に関する国際会議の良好な臨床診療ガイドライン、ヘルシンキ宣言の原則、および関連する人間の臨床研究とデータプライバシー規制に従って実施されています。プロトコルは、該当する場合、地元の保健当局、倫理委員会、および機関によって承認されています。両親/法的認可された代表者は、署名されたインフォームドコンセントを提供する必要があります。該当する場合、子供による情報に署名された情報も必要です。 議論：Propel and Propel 2は、軟骨形成症の小児の精密治療としてのインフィグラチニブの安全性と有効性の予備的な証拠を提供し、AchondroplasiaにおけるFGFR標的剤の将来の研究の設計を提供します。 登録：ClinicalTrials.gov：NCT04035811;NCT04265651。

BACKGROUND: Achondroplasia is the most common short-limbed skeletal dysplasia resulting from gain-of-function pathogenic variants in fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) gene, a negative regulator of endochondral bone formation. Most treatment options are symptomatic, targeting medical complications. Infigratinib is an orally bioavailable, FGFR1-3 selective tyrosine kinase inhibitor being investigated as a direct therapeutic strategy to counteract FGFR3 overactivity in achondroplasia. OBJECTIVES: The main objective of PROPEL is to collect baseline data of children with achondroplasia being considered for future enrollment in interventional studies sponsored by QED Therapeutics. The objectives of PROPEL 2 are to obtain preliminary evidence of safety and efficacy of oral infigratinib in children with achondroplasia, to identify the infigratinib dose to be explored in future studies, and to characterize the pharmacokinetic (PK) profile of infigratinib and major metabolites. DESIGN: PROPEL (NCT04035811) is a prospective, noninterventional clinical study designed to characterize the natural history and collect baseline data of children with achondroplasia over 6-24 months. PROPEL 2 (NCT04265651), a prospective, phase II, open-label study of infigratinib in children with achondroplasia, consists of a dose-escalation, dose-finding, and dose-expansion phase to confirm the selected dose, and a PK substudy. METHODS AND ANALYSIS: Children aged 3-11 years with achondroplasia who completed ⩾6 months in PROPEL are eligible for PROPEL 2. Primary endpoints include treatment-emergent adverse events and change from baseline in annualized height velocity. Four cohorts at ascending dose levels are planned for dose escalation. The selected dose will be confirmed in the dose-expansion phase. ETHICS: PROPEL and PROPEL 2 are being conducted in accordance with the International Conference on Harmonization Good Clinical Practice guidelines, principles of the Declaration of Helsinki, and relevant human clinical research and data privacy regulations. Protocols have been approved by local health authorities, ethics committees, and institutions as applicable. Parents/legally authorized representatives are required to provide signed informed consent; signed informed assent by the child is also required, where applicable. DISCUSSION: PROPEL and PROPEL 2 will provide preliminary evidence of the safety and efficacy of infigratinib as precision treatment of children with achondroplasia and will inform the design of future studies of FGFR-targeted agents in achondroplasia. REGISTRATION: ClinicalTrials.gov: NCT04035811; NCT04265651.