アンドロゲン受容体遺伝子の新規突然変異によって引き起こされる完全なアンドロゲン非感受性症候群とそのメカニズム

アンドロゲン無感覚症候群（AIS）は、アンドロゲン受容体（AR）遺伝子の変異によって一般的に引き起こされる性発達の障害を特徴とするX連鎖劣性遺伝疾患です。ここで、双子の完全なアンドロゲン非感受性症候群（CAIS）をもたらすARの新規半分化変異（c.2118t> a、p。asn706lys）を特定しました。このミスセンス変異は、mRNA転写とタンパク質の発現の大幅な減少に寄与しました。さらに、構造モデル分析により、ASN706LysがASP891との水素結合の喪失をもたらし、タンパク質の安定性が低下することが示されました。さらに、変異体ARは、ジヒドロテストステロン（DHT）との水素結合の損失により、リガンドに結合できませんでした。これにより、ホルモン刺激後の細胞質から核へのARタンパク質の転座が破壊されました。私たちの発見は、最初にARのC.2118T> Aの新規突然変異がCAISを直接引き起こしたことを示しました。これは、AR変異スペクトルの拡大に貢献し、AISの病原性メカニズムを明らかにし、正確な診断と遺伝カウンセリングを促進しました。

Androgen insensitivity syndrome (AIS) is an X-linked recessive genetic disease characterized by disorders of sex development, commonly caused by mutations of the androgen receptor (AR) gene. Herein, we identified a novel hemizygous mutation (c.2118T > A, p. Asn706Lys) of AR resulting in complete androgen insensitivity syndrome (CAIS) in twins. This missense mutation contributed to significantly decreased mRNA transcription and protein expression. In addition, structure model analysis showed that Asn706Lys resulted in loss of hydrogen bond with Asp891 and reduced protein stability. Furthermore, the mutant AR failed to bind to ligand due to the loss of hydrogen bond with dihydrotestosterone (DHT). This disrupted the translocation of AR protein from cytoplasm to nucleus after hormone stimulation. Our findings firstly demonstrated the novel mutation of c.2118T > A in AR directly caused CAIS. This contributed to expanding the AR mutational spectrum and revealed the pathogenic mechanism of AIS, as well as facilitating precise diagnosis and genetic counseling.