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20220301Vol.issue()

インターロイキン1受容体拮抗薬アナキンラは、成人のパルモプランタル膿疱の疾患の重症度を軽減する:アプリコットRCTおよびプラム機構研究

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文献タイプ:
  • Review
概要
Abstract

背景:パルモプランタル膿疱症は、手と足を含むまれで衰弱させる慢性皮膚疾患であり、治療の選択肢は限られています。機構的な発見は、インターロイキン1が病原性ドライバーである可能性があることを示唆しています。 目的:インターロイキン1受容体拮抗薬であるアナキンラ[ソビ(スウェーデンの孤児院Biovitrum AB)、ストックホルム、スウェーデン]がパルモプランタル膿疱に治療上の利益をもたらすかどうかを判断する。 設計:2つの段階と適応要素(ステージ1の24人の参加者、合計の64人の参加者)を備えたフェーズIV、無作為化、二重盲検プラセボ対照研究。 設定:イングランド、スコットランド、ウェールズの16の病院。 参加者:パルモプランタル膿疱症と診断された成人(18歳以上)、6か月以上の疾患期間、および全身療法を必要とするのに十分な衝撃と重症度。 介入:参加者は、アナキンラまたはプラセボのいずれかの毎日の自己管理皮下注射に8週間無作為化されました(1:1)。 主な結果の測定:主な結果は、0、1、4、8、12週間で測定されたパルモプランタル膿疱症領域と重症度指数スコアで、8週間のプライマリエンドポイントはベースラインに調整されました。二次的な結果には、疾患の重症度、安全対策、および参加者が報告した有効性と影響の他の調査員が評価した有効性測定値が含まれていました。 結果:合計64人の参加者(平均ベースラインパルモプランタル膿疱症面積と17.8、標準偏差10.5の重症度指数スコア)がアナキンラ(n = 31)またはプラセボ(n = 33)を受けました。治療ポリシーの影響を推定した主要な治療意図分析では、ベースラインパルモプランタル膿疱症領域と重症度指数スコアの調整後8週間の平均治療グループの差は-1.65(95%信頼区間–4.77から1.47でした。; p = 0.300)、プラセボと比較してアナキンラに有利ですが、統計的に有意ではありませんでした。同様に、二次調査員が評価した結果は、アナキンラの統計的優位性を示していませんでした。アナキンラグループとプラセボ群の間の新鮮な膿疱数のベースライン調整平均違い(手のひらと靴底)は2.94でした(95%信頼区間-26.44〜32.33)、プラセボを支持し、総膿疱数の平均差は–30.08(95%信頼区間–83.20〜23.05)で、アナキンラを支持していました。参加者に評価された結果は、これらの客観的な発見と一致していました。アナキンラグループとプラセボグループ間の皮膚科の生涯品質指数のベースライン調整された平均差は0.52(95%信頼区間-2.04〜3.07)、プラセボ、およびプラセボを支持し、パルモプランタルの生活の質のインデックスの平均差は、プラセボを支持して、1.27(95%信頼区間 - 3.04〜5.57)でした。ただし、治療がアナキンラグループ(12/29、41%)の方がプラセボ群(4/28、41%)の方が価値があることを強く同意した参加者の割合は、27%の割合(95)の差があります。%信頼区間5%〜49%)。共同平均因果効果分析では、注射の50%以上を受けた個人の第8週のパルモプランタル膿疱症面積と重症度指数スコアのベースライン調整平均治療群の違いは、–2.30(95%信頼区間–6.54〜1.93でした。P = 0.287)および注射の90%以上を受けた人は、アナキンラを支持して、–3.80(95%信頼区間 - 10.76〜3.16; P = 0.285)でした。重度の感染症、重大な好中球減少症、またはその他の深刻な有害事象は発生しませんでした。注射部位の反応は、プラセボ(1/33、3%)を受けた人よりも、アナキンラを投与された人(19/31、61%)を受けた人の方が頻繁でした。 結論:アナキンラがプラセボよりも優れていたという証拠はありませんでした。パルモプランタル膿疱症の治療のために、インターロイキン1の封鎖は有用な介入ではありません。 制限:サンプルサイズは、大きな効果サイズを検出するために計算されました。治療順守は予想よりも低かった。試験が必要なウォッシュアウト期間でプラセボ制御されていることを考えると、裁判に参加することの少ないまたは不安定な参加者に対するいくつかの選択バイアスがあることを除外することはできません。 将来の作業:パルモプランタル膿疱症は、満たされていない必要性の高い領域のままであり、(1)新しい薬物標的を特定するためにさらなる研究が推奨されます。パルモプランタル膿疱性。 試験登録:この試験は、ISCRTN13127147およびEUDRACT 2015-003600-23として登録されています。 資金調達:このプロジェクトは、MRCおよび国立健康研究所(NIHR)パートナーシップである有効性とメカニズム評価(EME)プログラムによって資金提供されました。これは、有効性とメカニズムの評価で完全に公開されます。Vol。9、No。2。さらなるプロジェクト情報については、NIHR Journals Libraryを参照してください。

背景:パルモプランタル膿疱症は、手と足を含むまれで衰弱させる慢性皮膚疾患であり、治療の選択肢は限られています。機構的な発見は、インターロイキン1が病原性ドライバーである可能性があることを示唆しています。 目的:インターロイキン1受容体拮抗薬であるアナキンラ[ソビ(スウェーデンの孤児院Biovitrum AB)、ストックホルム、スウェーデン]がパルモプランタル膿疱に治療上の利益をもたらすかどうかを判断する。 設計:2つの段階と適応要素(ステージ1の24人の参加者、合計の64人の参加者)を備えたフェーズIV、無作為化、二重盲検プラセボ対照研究。 設定:イングランド、スコットランド、ウェールズの16の病院。 参加者:パルモプランタル膿疱症と診断された成人(18歳以上)、6か月以上の疾患期間、および全身療法を必要とするのに十分な衝撃と重症度。 介入:参加者は、アナキンラまたはプラセボのいずれかの毎日の自己管理皮下注射に8週間無作為化されました(1:1)。 主な結果の測定:主な結果は、0、1、4、8、12週間で測定されたパルモプランタル膿疱症領域と重症度指数スコアで、8週間のプライマリエンドポイントはベースラインに調整されました。二次的な結果には、疾患の重症度、安全対策、および参加者が報告した有効性と影響の他の調査員が評価した有効性測定値が含まれていました。 結果:合計64人の参加者(平均ベースラインパルモプランタル膿疱症面積と17.8、標準偏差10.5の重症度指数スコア)がアナキンラ(n = 31)またはプラセボ(n = 33)を受けました。治療ポリシーの影響を推定した主要な治療意図分析では、ベースラインパルモプランタル膿疱症領域と重症度指数スコアの調整後8週間の平均治療グループの差は-1.65(95%信頼区間–4.77から1.47でした。; p = 0.300)、プラセボと比較してアナキンラに有利ですが、統計的に有意ではありませんでした。同様に、二次調査員が評価した結果は、アナキンラの統計的優位性を示していませんでした。アナキンラグループとプラセボ群の間の新鮮な膿疱数のベースライン調整平均違い(手のひらと靴底)は2.94でした(95%信頼区間-26.44〜32.33)、プラセボを支持し、総膿疱数の平均差は–30.08(95%信頼区間–83.20〜23.05)で、アナキンラを支持していました。参加者に評価された結果は、これらの客観的な発見と一致していました。アナキンラグループとプラセボグループ間の皮膚科の生涯品質指数のベースライン調整された平均差は0.52(95%信頼区間-2.04〜3.07)、プラセボ、およびプラセボを支持し、パルモプランタルの生活の質のインデックスの平均差は、プラセボを支持して、1.27(95%信頼区間 - 3.04〜5.57)でした。ただし、治療がアナキンラグループ(12/29、41%)の方がプラセボ群(4/28、41%)の方が価値があることを強く同意した参加者の割合は、27%の割合(95)の差があります。%信頼区間5%〜49%)。共同平均因果効果分析では、注射の50%以上を受けた個人の第8週のパルモプランタル膿疱症面積と重症度指数スコアのベースライン調整平均治療群の違いは、–2.30(95%信頼区間–6.54〜1.93でした。P = 0.287)および注射の90%以上を受けた人は、アナキンラを支持して、–3.80(95%信頼区間 - 10.76〜3.16; P = 0.285)でした。重度の感染症、重大な好中球減少症、またはその他の深刻な有害事象は発生しませんでした。注射部位の反応は、プラセボ(1/33、3%)を受けた人よりも、アナキンラを投与された人(19/31、61%)を受けた人の方が頻繁でした。 結論:アナキンラがプラセボよりも優れていたという証拠はありませんでした。パルモプランタル膿疱症の治療のために、インターロイキン1の封鎖は有用な介入ではありません。 制限:サンプルサイズは、大きな効果サイズを検出するために計算されました。治療順守は予想よりも低かった。試験が必要なウォッシュアウト期間でプラセボ制御されていることを考えると、裁判に参加することの少ないまたは不安定な参加者に対するいくつかの選択バイアスがあることを除外することはできません。 将来の作業:パルモプランタル膿疱症は、満たされていない必要性の高い領域のままであり、(1)新しい薬物標的を特定するためにさらなる研究が推奨されます。パルモプランタル膿疱性。 試験登録:この試験は、ISCRTN13127147およびEUDRACT 2015-003600-23として登録されています。 資金調達:このプロジェクトは、MRCおよび国立健康研究所(NIHR)パートナーシップである有効性とメカニズム評価(EME)プログラムによって資金提供されました。これは、有効性とメカニズムの評価で完全に公開されます。Vol。9、No。2。さらなるプロジェクト情報については、NIHR Journals Libraryを参照してください。

BACKGROUND: Palmoplantar pustulosis is a rare, debilitating, chronic skin disease involving the hands and feet, and there are limited treatment options. Mechanistic findings suggest that interleukin 1 may be a pathogenic driver. OBJECTIVE: To determine whether or not anakinra [Sobi (Swedish Orphan Biovitrum AB), Stockholm, Sweden], an interleukin 1 receptor antagonist, delivers therapeutic benefit in palmoplantar pustulosis. DESIGN: A Phase IV, randomised, double-blind, placebo-controlled study with two stages and an adaptive element (24 participants in stage 1, 64 participants in total) with an open-label extension. SETTING: Sixteen hospitals across England, Scotland and Wales. PARTICIPANTS: Adults (aged ≥ 18 years) with a diagnosis of palmoplantar pustulosis and a disease duration of > 6 months and of sufficient impact and severity to require systemic therapy. INTERVENTIONS: Participants were randomised (1 : 1) to daily self-administered subcutaneous injection of either anakinra or a placebo for 8 weeks. MAIN OUTCOME MEASURES: The primary outcome was the Palmoplantar Pustulosis Area and Severity Index score measured at 0, 1, 4, 8 and 12 weeks, with the primary end point at 8 weeks adjusted for baseline. Secondary outcomes included other investigator-assessed efficacy measures of disease severity, safety measures and participant-reported measures of efficacy and impact. RESULTS: A total of 64 participants (mean baseline Palmoplantar Pustulosis Area and Severity Index score of 17.8, standard deviation 10.5) received anakinra (n = 31) or the placebo (n = 33). In the primary intention-to-treat analysis, which estimated the effect of the treatment policy, the mean treatment group difference at 8 weeks after adjustment for baseline Palmoplantar Pustulosis Area and Severity Index score was –1.65 (95% confidence interval –4.77 to 1.47; p = 0.300), in favour of anakinra relative to placebo, but was not statistically significant. Similarly, secondary investigator-assessed outcomes did not show statistical superiority of anakinra: the baseline-adjusted mean difference in fresh pustule count (palms and soles) between the anakinra group and the placebo group was 2.94 (95% confidence interval –26.44 to 32.33), in favour of placebo, and the mean difference in total pustule count was –30.08 (95% confidence interval –83.20 to 23.05), in favour of anakinra. Participant-assessed outcomes were consistent with these objective findings: the baseline-adjusted mean difference in Dermatology Life Quality Index between the anakinra group and the placebo group was 0.52 (95% confidence interval –2.04 to 3.07), in favour of placebo, and the mean difference in Palmoplantar Quality-of-Life Index was 1.27 (95% confidence interval –3.04 to 5.57), in favour of placebo. However, the proportion of participants who strongly agreed that treatment was worthwhile was greater in the anakinra group (12/29, 41%) than in the placebo group (4/28, 14%), a difference in proportion of 27% (95% confidence interval 5% to 49%). In the complier-average causal effect analysis, the baseline-adjusted mean treatment group difference in the week 8 Palmoplantar Pustulosis Area and Severity Index score in individuals who received ≥ 50% of injections was –2.30 (95% confidence interval –6.54 to 1.93; p = 0.287) and in those who received ≥ 90% of injections was –3.80 (95% confidence interval –10.76 to 3.16; p = 0.285), in favour of anakinra. No serious infections, significant neutropenia or other serious adverse events occurred. Injection site reactions were more frequent for those receiving anakinra (19/31, 61%) than for those receiving placebo (1/33, 3%). CONCLUSIONS: There was no evidence that anakinra was superior to placebo. For the treatment of palmoplantar pustulosis, interleukin 1 blockade is not a useful intervention. LIMITATIONS: The sample size was calculated to detect a large effect size. Treatment adherence was lower than expected. It cannot be ruled out that there was some selection bias towards less severe or unstable participants entering the trial given that the trial was placebo controlled with a required washout period. FUTURE WORK: Palmoplantar pustulosis remains an area of high unmet need and further research is recommended to (1) identify new drug targets, (2) determine the contributory role of drug exposure (including pharmacokinetics and adherence) and (3) validate outcome measures in palmoplantar pustulosis. TRIAL REGISTRATION: This trial is registered as ISCRTN13127147 and EudraCT 2015-003600-23. FUNDING: This project was funded by the Efficacy and Mechanism Evaluation (EME) programme, a MRC and National Institute for Health Research (NIHR) partnership. This will be published in full in Efficacy and Mechanism Evaluation; Vol. 9, No. 2. See the NIHR Journals Library for further project information.

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