アミノグリコシド抗生物質の後期段階修飾は、APH（3 '）キナーゼによって媒介される細菌耐性を克服します

抗菌薬耐性の継続的な出現は、多剤耐性病原体に感染した患者に脅威を引き起こしています。特に、最後の手段の広いスペクトル抗菌薬であるアミノグリコシド抗生物質の臨床使用は、細菌耐性の増加により制限されています。グラム陽性およびグラム陰性菌の主要な耐性メカニズムの1つは、O-ホスホトランスフェラーゼ[Aph（3 '）]による3'陽性でのこれらのアミノ糖のリン酸化です。3'位置でのこれらの抗生物質の構造変化は、この耐性メカニズムに取り組むための明らかな戦略です。ただし、このような導関数へのアクセスには、面倒なマルチステップ合成が必要です。これは、この低リターンオン投資市場では製薬業界にとって魅力的ではありません。この障害を克服し、APH（3 '）によって媒介される細菌耐性と戦うために、パラジウム触媒酸化を介した3'位置にアミノグリコシドの新規位置選択的修飾を導入します。アミノグリコシドの構造修飾のための当社の方法の有効性を強調するために、4つの合成ステップのみを使用してAPH（3 '）媒介耐性を克服する2つの新規抗生物質候補を開発しました。

The continuous emergence of antimicrobial resistance is causing a threat to patients infected by multidrug-resistant pathogens. In particular, the clinical use of aminoglycoside antibiotics, broad-spectrum antibacterials of last resort, is limited due to rising bacterial resistance. One of the major resistance mechanisms in Gram-positive and Gram-negative bacteria is phosphorylation of these amino sugars at the 3'-position by O-phosphotransferases [APH(3')s]. Structural alteration of these antibiotics at the 3'-position would be an obvious strategy to tackle this resistance mechanism. However, the access to such derivatives requires cumbersome multi-step synthesis, which is not appealing for pharma industry in this low-return-on-investment market. To overcome this obstacle and combat bacterial resistance mediated by APH(3')s, we introduce a novel regioselective modification of aminoglycosides in the 3'-position via palladium-catalyzed oxidation. To underline the effectiveness of our method for structural modification of aminoglycosides, we have developed two novel antibiotic candidates overcoming APH(3')s-mediated resistance employing only four synthetic steps.