ニボルマブ、ニボルマブ - イピリムマブ、および転移性透析細胞腎細胞癌（Bionikk）の第一選択治療としてのVegfr-チロシンキナーゼ阻害剤：バイオマーカー駆動型、オープンラベル、非吸収性、無作為化、第2相試験

背景：我々は、転移性透明細胞腎細胞癌におけるスニチニブに対する異なる腫瘍微小環境と感受性を持つ4つの透明細胞腎癌基（CCRCC1からCCRCC4）を特定する35遺伝子発現分類器を以前に報告しました。有効性プロファイルは、ニボルマブとニボルマブ - イピリムマブによって異なる場合があります。したがって、腫瘍分子群によると、患者におけるニボルマブ、ニボルマブ - イピリムマブ、およびVEGFR-チロシンキナーゼ阻害剤（VEGFR-TKI）の治療効果と忍容性を評価することを目指しました。 方法：このバイオマーカー駆動型、オープンラベル、非競合、無作為化、第2相試験には、フランスの15の大学病院または専門癌センターの患者が含まれていました。適格な患者は18歳以上で、東部協同組合腫瘍学グループのパフォーマンス状態が0-2であり、以前は未治療の転移性透明細胞腎細胞癌を患っていました。患者は、さまざまなサイズの施設ブロックを使用してランダムに割り当てられ（1：1）、ニボルマブまたはニボルマブ - イピリムマブ（CCRCC1およびCCRCC4グループ）、またはVEGFR-TKIまたはニボルマブ - イピリムマブ（CCRCC2およびCCRCC3グループ）を受け取りました。ニボルマブ - イピリムマブに割り当てられた患者は、3週間ごとに3週間ごとにイピリムマブ1 mg/kgを4回投与し、2週間ごとに240 mgの静脈内ニボルマブ240 mgを投与しました。ニボルマブに割り当てられた患者は、2週間ごとに240 mgの静脈内ニボルマブを投与されました。VEGFR-TKISに割り当てられた患者は、経口スニチニブ（6週間ごとに4週間50 mg/日）または経口パゾパニブ（毎日800 mg）を投与されました。主要エンドポイントは、固形腫瘍バージョン1.1の応答評価基準ごとの調査員評価による客観的な応答率でした。主要なエンドポイントと安全性は、少なくとも1回の研究薬を投与された集団で評価されました。この試験は、ClinicalTrials.gov、NCT02960906、およびEU臨床試験登録簿、Eudract 2016-003099-28に登録されており、登録に閉鎖されています。 調査結果：2017年6月28日から2019年7月18日までに、303人の患者が適格性のためにスクリーニングされ、そのうち202人はランダムに治療に割り当てられました（61からニボルマブ、101からニボルマブ - イピリムマブ、40からVEGFR-TKI）。ニボルマブ群では、最初の研究用量の前に重度の有害事象のために2人の患者が除外され、診断が誤っていないため、1人の患者が分析から除外されました。フォローアップの中央値は18.0ヶ月でした（IQR 17・6-18・4）。CCRCC1群では、ニボルマブ患者42人の12人（29％; 95％CI 16-45）で客観的な反応が見られ、ニボルマブ - イピリムマブ患者41人の患者（39％; 24-55）で見られました（オッズ比[または]0・63 [95％CI 0・25-1・56]）。CCRCC4グループでは、ニボルマブ患者の16人の7人（44％; 95％CI 20-70）で客観的な反応が見られ、ニボルマブ - イピリムマブ患者18人の9人（50％26-74）で見られました（または0・78 [95％CI 0・20-3・01]）。CCRCC2群では、VEGFR-TKIの患者36人の18人（50％; 95％CI 33-67）で客観的な反応が見られました。・95 [95％CI 0・38-2・37]）。CCRCC3群では、VEGFR-TKIを受けた4人の患者と、ニボルマブ - イピリムマブを投与された5人の患者の1人（20％; 95％CI 1-72）で客観的な反応は見られませんでした。最も一般的な治療関連のグレード3-4の有害事象は、ニボルマブ、リパーゼの増加、およびニボルマブを使用して、ニボルマブ、リパーゼの増加、および肝毒性障害（両方の101の6％）とともに肝不全とリパーゼの増加（両方のうち58の2つ[3％]）でした。-ipilimumab、およびVEGFR-TKIを伴う高血圧（40の6 [15％]）。ニボルマブ群の2人（3％）の患者、ニボルマブ - イピリムマブ群の38人（38％）、およびVEGFR-TKIグループの10人（25％）の患者で深刻な治療関連の有害事象が発生しました。3人の死亡は治療関連でした。1人はニボルマブ - イピリムマブによる劇症肝炎、スニチニブによる心不全による死亡、もう1人はスニチニブによる血栓性微小血管障害によるものです。 解釈：腫瘍分子表現型に基づいた将来の患者選択の実現可能性とプラスの効果は、イピリムマブの有無にかかわらずニボルマブとVEGFR-TKIの間の最も効果的な治療法を選択し、転移性透明細胞腎細胞癌の第一選択治療におけるVEGFR-TKIを選択することを実証します。 資金調達：ブリストル・マイヤーズ・スクイブ、芸術。

BACKGROUND: We previously reported a 35-gene expression classifier identifying four clear-cell renal cell carcinoma groups (ccrcc1 to ccrcc4) with different tumour microenvironments and sensitivities to sunitinib in metastatic clear-cell renal cell carcinoma. Efficacy profiles might differ with nivolumab and nivolumab-ipilimumab. We therefore aimed to evaluate treatment efficacy and tolerability of nivolumab, nivolumab-ipilimumab, and VEGFR-tyrosine kinase inhibitors (VEGFR-TKIs) in patients according to tumour molecular groups. METHODS: This biomarker-driven, open-label, non-comparative, randomised, phase 2 trial included patients from 15 university hospitals or expert cancer centres in France. Eligible patients were aged 18 years or older, had an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0-2, and had previously untreated metastatic clear-cell renal cell carcinoma. Patients were randomly assigned (1:1) using permuted blocks of varying sizes to receive either nivolumab or nivolumab-ipilimumab (ccrcc1 and ccrcc4 groups), or either a VEGFR-TKI or nivolumab-ipilimumab (ccrcc2 and ccrcc3 groups). Patients assigned to nivolumab-ipilimumab received intravenous nivolumab 3 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg every 3 weeks for four doses followed by intravenous nivolumab 240 mg every 2 weeks. Patients assigned to nivolumab received intravenous nivolumab 240 mg every 2 weeks. Patients assigned to VEGFR-TKIs received oral sunitinib (50 mg/day for 4 weeks every 6 weeks) or oral pazopanib (800 mg daily continuously). The primary endpoint was the objective response rate by investigator assessment per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1. The primary endpoint and safety were assessed in the population who received at least one dose of study drug. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT02960906, and with the EU Clinical Trials Register, EudraCT 2016-003099-28, and is closed to enrolment. FINDINGS: Between June 28, 2017, and July 18, 2019, 303 patients were screened for eligibility, 202 of whom were randomly assigned to treatment (61 to nivolumab, 101 to nivolumab-ipilimumab, 40 to a VEGFR-TKI). In the nivolumab group, two patients were excluded due to a serious adverse event before the first study dose and one patient was excluded from analyses due to incorrect diagnosis. Median follow-up was 18·0 months (IQR 17·6-18·4). In the ccrcc1 group, objective responses were seen in 12 (29%; 95% CI 16-45) of 42 patients with nivolumab and 16 (39%; 24-55) of 41 patients with nivolumab-ipilimumab (odds ratio [OR] 0·63 [95% CI 0·25-1·56]). In the ccrcc4 group, objective responses were seen in seven (44%; 95% CI 20-70) of 16 patients with nivolumab and nine (50% 26-74) of 18 patients with nivolumab-ipilimumab (OR 0·78 [95% CI 0·20-3·01]). In the ccrcc2 group, objective responses were seen in 18 (50%; 95% CI 33-67) of 36 patients with a VEGFR-TKI and 19 (51%; 34-68) of 37 patients with nivolumab-ipilimumab (OR 0·95 [95% CI 0·38-2·37]). In the ccrcc3 group, no objective responses were seen in the four patients who received a VEGFR-TKI, and in one (20%; 95% CI 1-72) of five patients who received nivolumab-ipilimumab. The most common treatment-related grade 3-4 adverse events were hepatic failure and lipase increase (two [3%] of 58 for both) with nivolumab, lipase increase and hepatobiliary disorders (six [6%] of 101 for both) with nivolumab-ipilimumab, and hypertension (six [15%] of 40) with a VEGFR-TKI. Serious treatment-related adverse events occurred in two (3%) patients in the nivolumab group, 38 (38%) in the nivolumab-ipilimumab group, and ten (25%) patients in the VEGFR-TKI group. Three deaths were treatment-related: one due to fulminant hepatitis with nivolumab-ipilimumab, one death from heart failure with sunitinib, and one due to thrombotic microangiopathy with sunitinib. INTERPRETATION: We demonstrate the feasibility and positive effect of a prospective patient selection based on tumour molecular phenotype to choose the most efficacious treatment between nivolumab with or without ipilimumab and a VEGFR-TKI in the first-line treatment of metastatic clear-cell renal cell carcinoma. FUNDING: Bristol Myers Squibb, ARTIC.