細胞外小胞は、遺伝性トランスシレチンアミロイドーシスにおけるトランスシレチンアミロイドの代謝に寄与します

遺伝性（バリアント）トランスシレチンアミロイドーシス（ATTRVアミロイドーシス）は、トランスシレチン（TTR）遺伝子のバリアントによって引き起こされ、複数の臓器や四肢の運動失調、筋力低下、心臓不全などのさまざまな症状におけるTTRアミロイド沈着をもたらします。アミロイドタンパク質と細胞外小胞（EV）との相互作用は、さまざまな細胞によって分泌されますが、タンパク質のクリアランスを促進することが知られていますが、ATTRVアミロイドーシスにおけるTTRアミロイドの形成と沈着にEVが関与しているかどうかは不明です。ATTRVアミロイドーシスとEVの関係を明確にするために、血清由来のEVを分析しました。この研究では、細胞由来のEVが、小型EVの膜上のTTRアミロイド堆積物の形成、および細胞内のTTRアミロイドの堆積に関与していることを示しました。ヒト血清由来の小型EVは、TTRの凝集と堆積の程度も変化しました。さらに、ATTRVアミロイドーシス患者の血清由来小型EVのTTR凝集体の量は、健康なコントロールの患者よりも低かった。これらの結果は、EVがTTRアミロイドの代謝に寄与していることを示しており、血清由来の小型EVのTTRが将来のattrVアミロイドーシス診断と治療の潜在的な標的であることを示唆しています。

Hereditary (variant) transthyretin amyloidosis (ATTRv amyloidosis), which is caused by variants in the transthyretin (TTR) gene, leads to TTR amyloid deposits in multiple organs and various symptoms such as limb ataxia, muscle weakness, and cardiac failure. Interaction between amyloid proteins and extracellular vesicles (EVs), which are secreted by various cells, is known to promote the clearance of the proteins, but it is unclear whether EVs are involved in the formation and deposition of TTR amyloid in ATTRv amyloidosis. To clarify the relationship between ATTRv amyloidosis and EVs, serum-derived EVs were analyzed. In this study, we showed that cell-derived EVs are involved in the formation of TTR amyloid deposits on the membrane of small EVs, as well as the deposition of TTR amyloid in cells. Human serum-derived small EVs also altered the degree of aggregation and deposition of TTR. Furthermore, the amount of TTR aggregates in serum-derived small EVs in patients with ATTRv amyloidosis was lower than that in healthy controls. These results indicate that EVs contribute to the metabolism of TTR amyloid, and suggest that TTR in serum-derived small EVs is a potential target for future ATTRv amyloidosis diagnosis and therapy.