ヒストンメチラーゼと拮抗メチルマークを調節するデメチラーゼ：がんで発生する変化

遺伝子発現のエピジェネティックな調節は、発達と分化における細胞運命の決定に不可欠であり、複合体として敵対的に作用するタンパク質のポリコム（PCG）およびTrithorax（TRXG）グループは、この調節に大きな役割を果たします。もともとショウジョウバエで同定されていましたが、これらの複合体は進化に保存されており、成分は哺乳類でよく定義されています。各複合体には、メチラーゼ活性を持つタンパク質（KMT）が含まれています。これは、ヒストン尾部の特定のリジン、PCG複合体によるヒストン3リジン27（H3K27）、TRXG複合体によるH3K4およびH3K36にメチル基を追加でき、それぞれ転写的に抑圧的または活性マークを作成します。後で同定されたヒストンデメチラーゼ（KDMS）は、ヒストンメチル化に新しい次元を追加し、発現レベルの変異または変化は、メチラーゼとデメチラーゼの両方、およびさまざまな癌とTRX複合体の成分の両方で見られます。このレビューでは、抑制マークと活性マークのメチル化状態を支配するメチラーゼとデメチラーゼの両方に焦点を当て、正常組織と癌における作用と相互作用を考慮します。ヒストンリジンのメチル化中に癌で発生する変化が、腫瘍抑制遺伝子を含む遺伝子の抑制、または癌遺伝子の活性化につながる可能性があることを示す写真が出現しています。それ自体が腫瘍抑制因子であるメチラーゼまたはデメチラーゼは、非常に変異しています。癌療法の新規標的が特定され、メチラーゼ（KMT6A/EZH2）が抑圧的なH3K27ME3マークを生成し、デメチラーゼ（KDM1A/LSD1）は活性H3K4ME2マークを脱メチル化し、現在は臨床評価の下にあります。

Epigenetic regulation of gene expression is crucial to the determination of cell fate in development and differentiation, and the Polycomb (PcG) and Trithorax (TrxG) groups of proteins, acting antagonistically as complexes, play a major role in this regulation. Although originally identified in Drosophila, these complexes are conserved in evolution and the components are well defined in mammals. Each complex contains a protein with methylase activity (KMT), which can add methyl groups to a specific lysine in histone tails, histone 3 lysine 27 (H3K27), by PcG complexes, and H3K4 and H3K36 by TrxG complexes, creating transcriptionally repressive or active marks, respectively. Histone demethylases (KDMs), identified later, added a new dimension to histone methylation, and mutations or changes in levels of expression are seen in both methylases and demethylases and in components of the PcG and TrX complexes across a range of cancers. In this review, we focus on both methylases and demethylases governing the methylation state of the suppressive and active marks and consider their action and interaction in normal tissues and in cancer. A picture is emerging which indicates that the changes which occur in cancer during methylation of histone lysines can lead to repression of genes, including tumour suppressor genes, or to the activation of oncogenes. Methylases or demethylases, which are themselves tumour suppressors, are highly mutated. Novel targets for cancer therapy have been identified and a methylase (KMT6A/EZH2), which produces the repressive H3K27me3 mark, and a demethylase (KDM1A/LSD1), which demethylates the active H3K4me2 mark, are now under clinical evaluation.