癌の治療に向けて：一連の新規SHP2阻害剤としての非充電されたピラゾリン誘導体の設計とin vitro/in vivo評価

SRC相同性2ドメイン含有タンパク質チロシンホスファターゼ2（SHP2）は、RAS/MAPK細胞シグナル伝達プロセスに関与するPTPN11遺伝子によってコードされる非受容体タンパク質チロシンホスファターゼ（PTP）です。SHP2は、さまざまな癌の進行に寄与することが示されており、抗腫瘍薬研究の重要な標的として浮上しています。しかし、SHP2阻害剤を薬物に発達させる過去の努力は、通常、非薬物のような負に帯電したグループを結合する傾向がある活性部位のポケットの積極的に帯電した性質により、失敗しました。ここでは、構造ベースの戦略を使用して、一連の充電されていないピラゾリン誘導体が新しいSHP2阻害剤として設計および開発されました。最も強いSHP2阻害活性を示す化合物4Oは、複数の水素結合を介して競争的にSHP2の触媒ドメインに直接結合しました。化合物4Oは、SHP2を阻害することによりRAS/MAPKシグナル伝達経路に影響を与え、その後、in vitroおよびin vivoでHCT116細胞のアポトーシスと成長阻害を誘導しました。特に、大量用量での化合物4Oの経口投与は、明らかな毒性を示さなかった。要約すると、我々の調査結果は、安全で効果的な抗腫瘍SHP2阻害剤として化合物4Oをさらなる開発の基礎を提供します。

Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase 2 (SHP2) is a non-receptor protein tyrosine phosphatase (PTP) encoded by the PTPN11 gene, which is involved in the RAS/MAPK cell signaling transduction process. SHP2 has been shown to contribute to the progression of various cancers and is emerging as an important target for anti-tumor drug research. However, past efforts to develop SHP2 inhibitors into drugs have been unsuccessful owing to the positively charged nature of the active site pocket tending to bind negatively charged groups that are usually non-drug-like. Here, a series of uncharged pyrazoline derivatives were designed and developed as new SHP2 inhibitors using a structure-based strategy. Compound 4o, which exhibited the strongest SHP2 inhibitory activity, bound directly to the catalytic domain of SHP2 in a competitive manner through multiple hydrogen bonds. Compound 4o affected the RAS/MAPK signaling pathway by inhibiting SHP2, and subsequently induced apoptosis and growth inhibition of HCT116 cells in vitro and in vivo. Notably, the oral administration of compound 4o in large doses showed no obvious toxicity. In summary, our findings provide a basis for the further development of compound 4o as a safe, effective and anti-tumor SHP2 inhibitor.