カンナビノイド受容体1の特別な活性化メカニズムを明らかにするMDシミュレーション1

カンナビノイド受容体1（CB1）はGタンパク質共役受容体（GPCR）であり、中枢神経系における調節の役割と薬物標的としての価値に大きな関心を集めています。不活性状態および活性状態におけるCB1の構造により、他のGPCRでは一般的ではない立体構造変化の詳細が明らかになりました。ここでは、さまざまなリガンド結合状態でCB1の分子動力学シミュレーションを実行し、その活性化メカニズムを明らかにするための突然変異を実行しました。リガンドの有効性と相関する「ツイントグルスイッチ」残基F2003.36およびW3566.48の立体構造変化は、CB1活性化の重要な障壁ステップとして特定されています。残基3.36/6.48の同様の立体構造変化は、メラノコルチン受容体4でも観察されており、この「ツイントグルスイッチ」残基ペアが複数のGPCRメンバーの活性化に重要です。

Cannabinoid receptor 1 (CB1) is a G protein-coupled receptor (GPCR) that is gaining much interest for its regulating role in the central nervous system and its value as a drug target. Structures of CB1 in inactive and active states have revealed conformational change details that are not common in other GPCRs. Here, we performed molecular dynamics simulations of CB1 in different ligand binding states and with mutations to reveal its activation mechanism. The conformational change of the "twin toggle switch" residues F2003.36 and W3566.48 that correlates with ligand efficacy is identified as a key barrier step in CB1 activation. Similar conformational change of residues 3.36/6.48 is also observed in melanocortin receptor 4, showing this "twin toggle switch" residue pair is crucial for the activation of multiple GPCR members.