リン酸輸送体の調節因子であるTMEM174は、高リン血症を防ぎます

腎型ナトリウム依存性無機リン酸（PI）トランスポーターNAPI2AおよびNAPI2Cは、他の臓器と協力して、血漿PI濃度を厳密に調節します。高いPI荷重は、尿中pi排泄を促進し、高リロス症の発症を防ぐリン酸尿症ホルモン副甲状腺ホルモン（PTH）および線維芽細胞成長因子23（FGF23）の発現と分泌を誘導します。ただし、骨からのFGF23分泌が高いPI負荷によってどのように増加し、血漿PI濃度の設定点は不明です。ここでは、膜貫通タンパク質174（TMEM174）の役割を調査し、NAPI2AおよびNAPI2C機能における遺伝子共発現ネットワークの証拠を観察しました。TMEM174は腎近位尿細管に局在しており、NAPI2Aと相互作用しますが、NAPI2Cは相互作用しません。TMEM174-Knockout（KO）マウスでは、血清FGF23濃度が著しく増加しましたが、PI排泄の増加と低リン血症は観察されませんでした。さらに、TMEM174-KOマウスは、FGF23およびPTH投与に対するNAPI2Aの応答性を低下させます。さらに、食事性PI負荷は、TMEM174-KOマウスの顕著な高リロス血症と異常なNAPI2A調節を引き起こします。したがって、TMEM174は、骨のFGF23誘導とNAPI2Aの調節に関連していると考えられており、PI負荷と腎臓障害による血漿PI濃度の増加を防ぎます。

Renal type II sodium-dependent inorganic phosphate (Pi) transporters NaPi2a and NaPi2c cooperate with other organs to strictly regulate the plasma Pi concentration. A high Pi load induces expression and secretion of the phosphaturic hormones parathyroid hormone (PTH) and fibroblast growth factor 23 (FGF23) that enhance urinary Pi excretion and prevent the onset of hyperphosphatemia. How FGF23 secretion from bone is increased by a high Pi load and the setpoint of the plasma Pi concentration, however, are unclear. Here, we investigated the role of Transmembrane protein 174 (Tmem174) and observed evidence for gene co-expression networks in NaPi2a and NaPi2c function. Tmem174 is localized in the renal proximal tubules and interacts with NaPi2a, but not NaPi2c. In Tmem174-knockout (KO) mice, the serum FGF23 concentration was markedly increased but increased Pi excretion and hypophosphatemia were not observed. In addition, Tmem174-KO mice exhibit reduced NaPi2a responsiveness to FGF23 and PTH administration. Furthermore, a dietary Pi load causes marked hyperphosphatemia and abnormal NaPi2a regulation in Tmem174-KO mice. Thus, Tmem174 is thought to be associated with FGF23 induction in bones and the regulation of NaPi2a to prevent an increase in the plasma Pi concentration due to a high Pi load and kidney injury.