非アルコール性脂肪性肝炎患者におけるセマグルチド、Cilofexor、およびFirsocostatによる併用療法の安全性と有効性：無作為化された非盲検II相試験

背景と目的：非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は、肝臓関連および心血管の罹患率と死亡率のリスクの増加に関連しています。ナッシュの複雑な病態生理を考えると、治療と相補的なメカニズムを組み合わせることが有益かもしれません。この試験では、ナッシュ患者における、ファルネソイドX受容体アゴニストCilofexorおよび/またはアセチル - コエンザイムAカルボキシラーゼ阻害剤Firsocostatとの単独で、グルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニストであるセマグルチドの安全性と有効性を評価しました。 方法：これは、NASHの患者（生検でF2-F3、またはMRI-proton密度脂肪分画[MRI-PDFF]≥10％、および一時的な肝剛性を持つフェーズII、オープンラベル、概念実証試験であり、概念実証試験でした。エラストグラフィ≥7kPa）は、単剤療法として週1回セマグルチド2.4 mgで24週間の治療にランダム化されたか、1日1回のシロフェクソール（30または100 mg）および/または1日1回のFirsocostat 20 mgと組み合わせた。主なエンドポイントは安全でした。すべての有効性のエンドポイントは探索的でした。 結果：合計108人の患者が、セマグルチド（n = 21）、セマグルチドとシロフェクソール30 mg（n = 22）、セマグルチドとシロフェクサル100 mg（n = 22）、セマグルチドとフィルソコスタット（n = 22）またはセマグルチドに無作為化されました。Cilofexor 30 mgおよびFirsocostat（n = 21）。治療は十分に忍容性がありました - 有害事象の発生率はグループ間で類似しており（73-90％）、ほとんどのイベントは本質的に胃腸でした。同様の体重減少（7-10％）にもかかわらず、セマグルチド単剤療法と比較して、組み合わせによりMRI-PDFFによって測定された肝臓脂肪症が大幅に改善されました（絶対変化の最小二乗平均：-9.8〜 -11.0％対-8.0％）、肝臓の生化学、および線維症の非侵襲的検査。 結論：ナッシュによる軽度から中程度の線維症の患者では、Firsocostatおよび/またはCilofexorを伴うセマグルチドは一般的によく許容されていました。探索的有効性分析では、治療により肝臓脂肪症と生化学とセマグルチドのみの追加改善がもたらされました。これが小規模なオープンラベル試験であることを考えると、適切な患者数を含む二重盲検プラセボ対照試験が、NASHのこれらの組み合わせの有効性と安全性を評価するために保証されています。 臨床試験登録番号：NCT03987074。 レイの概要：非アルコール性脂肪肝疾患とそのより重度の形態である非アルコール性脂肪肝炎（NASH）は、治療せずに時間とともに悪化する深刻な肝臓の状態です。人々がナッシュを開発する理由は複雑であり、病気のさまざまな側面を標的とする治療法を組み合わせることは、単一の治療を使用するよりも役立つかもしれません。この試験では、3つの異なる種類の薬物、すなわちセマグルチド、シロフェクソール、Firsocostatの使用は安全であり、セマグルチド単独での治療よりも追加の利点を提供する可能性があることが示されました。

BACKGROUND & AIMS: Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) is associated with increased risk of liver-related and cardiovascular morbidity and mortality. Given the complex pathophysiology of NASH, combining therapies with complementary mechanisms may be beneficial. This trial evaluated the safety and efficacy of semaglutide, a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, alone and in combination with the farnesoid X receptor agonist cilofexor and/or the acetyl-coenzyme A carboxylase inhibitor firsocostat in patients with NASH. METHODS: This was a phase II, open-label, proof-of-concept trial in which patients with NASH (F2-F3 on biopsy, or MRI-proton density fat fraction [MRI-PDFF] ≥10% and liver stiffness by transient elastography ≥7 kPa) were randomised to 24 weeks' treatment with semaglutide 2.4 mg once weekly as monotherapy or combined with once-daily cilofexor (30 or 100 mg) and/or once-daily firsocostat 20 mg. The primary endpoint was safety. All efficacy endpoints were exploratory. RESULTS: A total of 108 patients were randomised to semaglutide (n = 21), semaglutide plus cilofexor 30 mg (n = 22), semaglutide plus cilofexor 100 mg (n = 22), semaglutide plus firsocostat (n = 22) or semaglutide, cilofexor 30 mg and firsocostat (n = 21). Treatments were well tolerated - the incidence of adverse events was similar across groups (73-90%) and most events were gastrointestinal in nature. Despite similar weight loss (7-10%), compared with semaglutide monotherapy, combinations resulted in greater improvements in liver steatosis measured by MRI-PDFF (least-squares mean of absolute changes: -9.8 to -11.0% vs. -8.0%), liver biochemistry, and non-invasive tests of fibrosis. CONCLUSIONS: In patients with mild-to-moderate fibrosis due to NASH, semaglutide with firsocostat and/or cilofexor was generally well tolerated. In exploratory efficacy analyses, treatment resulted in additional improvements in liver steatosis and biochemistry vs. semaglutide alone. Given this was a small-scale open-label trial, double-blind placebo-controlled trials with adequate patient numbers are warranted to assess the efficacy and safety of these combinations in NASH. CLINICAL TRIAL REGISTRATION NUMBER: NCT03987074. LAY SUMMARY: Non-alcoholic fatty liver disease and its more severe form, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), are serious liver conditions that worsen over time if untreated. The reasons people develop NASH are complex and combining therapies that target different aspects of the disease may be more helpful than using single treatments. This trial showed that the use of 3 different types of drugs, namely semaglutide, cilofexor and firsocostat, in combination was safe and may offer additional benefits over treatment with semaglutide alone.