CCNE1増幅は、PKMYT1キナーゼ阻害を伴う合成致死です

染色体19q12上のCCNE1遺伝子座の増幅は、特に高品質の漿液性卵巣癌、子宮腫瘍、胃食道がんで、高いグレードの漿液性卵巣がんで、高いサイクリンEレベルがゲノムの不安定性、全ゲノム倍、抵抗に関連している場合に普及しています。細胞毒性および標的療法1-4。CCNE1増幅を伴う腫瘍の治療標的を明らかにするために、CCNE1増幅の細胞モデルでゲノムスケールのCRISPR-CAS9ベースの合成致死スクリーンを実施しました。ここでは、CCNE1投与量の増加により、CDK1の陰性調節因子であるPKMYT1キナーゼの阻害に対する脆弱性が生じることを報告します。PKMYT1を阻害するために、CCNE1増幅のモデルでゲムシタビンと組み合わせると、単一因子活性と耐久性のある腫瘍回帰を示す経口バイオアベイラブルおよび選択的阻害剤であるRP-6306を開発しました。RP-6306治療は、CCNE1過剰発現細胞でCDK1の予定外の活性化を引き起こし、DNA合成を受けた細胞の初期有糸分裂を促進します。CCNE1の過剰発現は、MMB-FOXM1有糸分裂転写プログラムの早期活性化により、少なくとも部分的にCDK1恒常性を破壊します。PKMYT1阻害は、CCNE1増幅癌の有望な治療戦略であると結論付けています。

Amplification of the CCNE1 locus on chromosome 19q12 is prevalent in multiple tumour types, particularly in high-grade serous ovarian cancer, uterine tumours and gastro-oesophageal cancers, where high cyclin E levels are associated with genome instability, whole-genome doubling and resistance to cytotoxic and targeted therapies1-4. To uncover therapeutic targets for tumours with CCNE1 amplification, we undertook genome-scale CRISPR-Cas9-based synthetic lethality screens in cellular models of CCNE1 amplification. Here we report that increasing CCNE1 dosage engenders a vulnerability to the inhibition of the PKMYT1 kinase, a negative regulator of CDK1. To inhibit PKMYT1, we developed RP-6306, an orally bioavailable and selective inhibitor that shows single-agent activity and durable tumour regressions when combined with gemcitabine in models of CCNE1 amplification. RP-6306 treatment causes unscheduled activation of CDK1 selectively in CCNE1-overexpressing cells, promoting early mitosis in cells undergoing DNA synthesis. CCNE1 overexpression disrupts CDK1 homeostasis at least in part through an early activation of the MMB-FOXM1 mitotic transcriptional program. We conclude that PKMYT1 inhibition is a promising therapeutic strategy for CCNE1-amplified cancers.