腸内ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α脂肪酸結合タンパク質1軸は、非アルコール性脂肪性肝炎を調節する

背景と目的：ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（PPARα）は、肝臓の脂肪酸輸送と異化を調節します。ただし、脂質恒常性における腸PPARαの役割はほとんど不明です。ここで、腸のPPARαは、肥満とナッシュの調節について調べられました。 アプローチと結果：腸のPPARαを活性化し、肥満および高脂肪食（HFD）フェッドマウスでヒトでヒト腸標本またはHFD/高脂肪を使用して明らかにしたマウスで脂肪酸結合タンパク質1（FABP1）を上方制御しました。高コレステロール、および高フルクトースダイエット（HFCFD）FED C57BL/6NマウスおよびPPARA-ヒト化されたペルオキシソーム増殖器応答元素 - ルシフェラーゼマウス。HFDまたはHFCFDを与えたマウスの腸特異的PPARAまたはFABP1の破壊は、肥満関連の代謝障害とNASHを減少させました。ルシフェラーゼレポーターアッセイおよびクロマチン免疫沈降アッセイによる分子分析は、原発性腸のオルガノイドにおける脂肪酸取り込みアッセイと組み合わせた腸内PPARαがFABP1の発現を誘発することが明らかになり、脂肪酸取り込みの調節における腸のPPARαの効果が媒介されました。PPARα拮抗薬GW6471は、腸のPPARαまたはFABP1に依存して、肥満とNASHを改善しました。ダブルノックアウト（PPARA/FABP1ΔIE）マウスは、腸のPPARAの破壊が腸内FABP1の非存在下でさらに肥満とナッシュをさらに低下させることができなかったことを示しました。翻訳的には、GW6471は、ヒトPPARA駆動型の腸脂肪酸の取り込みを減らし、PPARAヒト化における肥満関連の代謝機能障害を改善しましたが、PPARA -NULL、マウスではありませんでした。 結論：腸PPARαシグナル伝達は、NASH治療の説得力のある治療標的を提供するFABP1の変調を通じて、食事性脂肪酸摂取を調節することによりNASHの進行を促進します。

BACKGROUND AND AIMS: Peroxisome proliferator-activated receptor α (PPARα) regulates fatty acid transport and catabolism in liver. However, the role of intestinal PPARα in lipid homeostasis is largely unknown. Here, intestinal PPARα was examined for its modulation of obesity and NASH. APPROACH AND RESULTS: Intestinal PPARα was activated and fatty acid-binding protein 1 (FABP1) up-regulated in humans with obesity and high-fat diet (HFD)-fed mice as revealed by using human intestine specimens or HFD/high-fat, high-cholesterol, and high-fructose diet (HFCFD)-fed C57BL/6N mice and PPARA -humanized, peroxisome proliferator response element-luciferase mice. Intestine-specific Ppara or Fabp1 disruption in mice fed a HFD or HFCFD decreased obesity-associated metabolic disorders and NASH. Molecular analyses by luciferase reporter assays and chromatin immunoprecipitation assays in combination with fatty acid uptake assays in primary intestinal organoids revealed that intestinal PPARα induced the expression of FABP1 that in turn mediated the effects of intestinal PPARα in modulating fatty acid uptake. The PPARα antagonist GW6471 improved obesity and NASH, dependent on intestinal PPARα or FABP1. Double-knockout ( Ppara/Fabp1ΔIE ) mice demonstrated that intestinal Ppara disruption failed to further decrease obesity and NASH in the absence of intestinal FABP1. Translationally, GW6471 reduced human PPARA-driven intestinal fatty acid uptake and improved obesity-related metabolic dysfunctions in PPARA -humanized, but not Ppara -null, mice. CONCLUSIONS: Intestinal PPARα signaling promotes NASH progression through regulating dietary fatty acid uptake through modulation of FABP1, which provides a compelling therapeutic target for NASH treatment.