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Journal of medicinal chemistry2022May12Vol.65issue(9)

ピエゾ型メカノセンシティブイオンチャネルコンポーネント1(Piezo1):有望な治療標的とそのモジュレーター

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文献タイプ:
  • Journal Article
  • Review
  • Research Support, Non-U.S. Gov't
概要
Abstract

Piezo1は、さまざまな機械的刺激を電気化学シグナルに伝達するメカノセンシティブピエゾイオンチャネルファミリーのメンバーです。Piezo1は、赤血球容量の恒常性からリンパ管形成および骨恒常性に至るまで、さまざまな生理学的プロセスに密接に関与しています。機能獲得または機能喪失変異によって引き起こされる異常なpiezo1機能は、さまざまな病理学的状態に関連しています。Ardem Patapoutianは、機械的ストレスを感知するためのピエゾイオンチャネルの認識に大きく貢献したため、2021年の生理学または医学のノーベル賞を受賞しました(共同)。Piezo1のターゲティングと調節の戦略は、重大な治療効果を生成する可能性を示しているため、Piezo1が疾患の有望な薬物標的として検証されています。この観点では、Piezo1のCryo-EM構造、メカニタリングメカニズム、および生理学的プロファイルを、モジュレーターの開発における最新の進歩をレビューします。Piezo1モジュレーターの将来の開発と同様に、制限と課題についても説明します。

Piezo1は、さまざまな機械的刺激を電気化学シグナルに伝達するメカノセンシティブピエゾイオンチャネルファミリーのメンバーです。Piezo1は、赤血球容量の恒常性からリンパ管形成および骨恒常性に至るまで、さまざまな生理学的プロセスに密接に関与しています。機能獲得または機能喪失変異によって引き起こされる異常なpiezo1機能は、さまざまな病理学的状態に関連しています。Ardem Patapoutianは、機械的ストレスを感知するためのピエゾイオンチャネルの認識に大きく貢献したため、2021年の生理学または医学のノーベル賞を受賞しました(共同)。Piezo1のターゲティングと調節の戦略は、重大な治療効果を生成する可能性を示しているため、Piezo1が疾患の有望な薬物標的として検証されています。この観点では、Piezo1のCryo-EM構造、メカニタリングメカニズム、および生理学的プロファイルを、モジュレーターの開発における最新の進歩をレビューします。Piezo1モジュレーターの将来の開発と同様に、制限と課題についても説明します。

Piezo1 is a member of the mechanosensitive piezo ion channel family, which transduces various mechanical stimulations into electrochemical signals. Piezo1 is closely implicated in different physiological processes ranging from erythrocyte volume homeostasis to lymphatic vessel formation and bone homeostasis. Aberrant Piezo1 functions caused by gain-of-function or loss-of-function mutations are associated with various pathological conditions. Due to the significant contribution on the recognition of Piezo ion channels for sensing mechanical stress, Ardem Patapoutian received the 2021 Nobel Prize in Physiology or Medicine (jointly). Strategies of targeting and modulating Piezo1 have shown potential to produce significant therapeutic effects, thus validating Piezo1 as a promising drug target for diseases. In this Perspective, we review the cryo-EM structure, mechanogating mechanism, and physiological profiles of Piezo1, together with the latest advances in the development of its modulators. Limitations and challenges as well as future development of Piezo1 modulators are discussed as well.

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