オンコヒストン変異は、調節ADPリボシル化の官能部位で発生します

非標識：最近の研究では、ヒストン遺伝子の癌関連の変異が特定されており、これはオンコヒストンと呼ばれるコアヒストンの変異バージョンの発現につながります。多くのオンコヒストン変異は、ASPおよびGLU残基で発生します。これは、PARP1によってADPリボシル化（アドプリル化）であることが知られている2つのアミノ酸です。乳がん細胞および卵巣癌細胞の細胞増殖に対する影響について、25個のGLUまたはASPオンコヒストン変異体をスクリーニングしました。3つの異なるコアヒストン（H2B、H3、およびH4）の6つの変異体の異所性発現は、少なくとも2つの異なる細胞株の細胞増殖を変化させました。これらの2つの部位、H2B-D51とH4-D68は、実際には野生型（施設）のヒストンのアドプリレーションの部位であり、これらの部位の変異はアドプリ化を阻害しました。H2B-D51の変異は、エンハンサーとプロモーターでのクロマチンのアクセシビリティ、ならびに遺伝子発現の結果ではなく、H4-D68の変異は劇的に変化しませんでした。追加の生化学、細胞、プロテオーム、およびゲノム分析により、H2B-D51のアドプリル化が多くのLYS残基でのH2BのP300媒介アセチル化を阻害することが示されました。マウスの乳癌細胞異種移植片では、H2B-D51Aは腫瘍の成長を促進しましたが、PARP阻害の細胞毒性効果に対する耐性を与えませんでした。総称して、これらの結果は、ヒストン上の機能的ASPおよびGluアドプリル化部位が癌で変異していることを示しており、がん細胞が異なるメカニズムを介して翻訳後修飾の成長を調節する効果から逃れることができることを示しています。 重要性：この研究は、ヒストンの癌駆動変異を乳がんおよび卵巣癌におけるPARP1を介したADPリボシル化の部位として特定し、癌がPARP1の成長調節効果を覆す分子経路を提供します。

UNLABELLED: Recent studies have identified cancer-associated mutations in histone genes that lead to the expression of mutant versions of core histones called oncohistones. Many oncohistone mutations occur at Asp and Glu residues, two amino acids known to be ADP-ribosylated (ADPRylated) by PARP1. We screened 25 Glu or Asp oncohistone mutants for their effects on cell growth in breast and ovarian cancer cells. Ectopic expression of six mutants of three different core histones (H2B, H3, and H4) altered cell growth in at least two different cell lines. Two of these sites, H2B-D51 and H4-D68, were indeed sites of ADPRylation in wild-type (unmutated) histones, and mutation of these sites inhibited ADPRylation. Mutation of H2B-D51 dramatically altered chromatin accessibility at enhancers and promoters, as well as gene expression outcomes, whereas mutation of H4-D68 did not. Additional biochemical, cellular, proteomic, and genomic analyses demonstrated that ADPRylation of H2B-D51 inhibits p300-mediated acetylation of H2B at many Lys residues. In breast cancer cell xenografts in mice, H2B-D51A promoted tumor growth, but did not confer resistance to the cytotoxic effects of PARP inhibition. Collectively, these results demonstrate that functional Asp and Glu ADPRylation sites on histones are mutated in cancers, allowing cancer cells to escape the growth-regulating effects of post-translational modifications via distinct mechanisms. SIGNIFICANCE: This study identifies cancer-driving mutations in histones as sites of PARP1-mediated ADP-ribosylation in breast and ovarian cancers, providing a molecular pathway by which cancers may subvert the growth-regulating effects of PARP1.