YAPのサイレンシングは、脈絡膜血管新生の実験モデルにおける周皮細胞 - 筋線維芽細胞の移行と網膜下線維症を減衰させます。

加齢黄斑変性症（AMD）は、高齢者の不可逆的な視力喪失の主な原因です。脈絡膜血管新生（CNV）に続く網膜下の線維症は、滲出性AMDの後期段階における重要な特徴であり、抗VEGF薬に対する不完全な反応の原因の1つであると考えられています。最近の研究では、周皮細胞から筋線維芽細胞への移行 (PMT) が、さまざまな臓器の線維性疾患に関わる重要な病理学的プロセスであることが示されています。しかし、CNV の網膜下線維症における PMT の具体的な役割とメカニズムは明らかになっていません。Hippo 経路とその下流エフェクター Yes 関連タンパク質 (YAP) が、上皮筋線維芽細胞と内皮筋線維芽細胞の両方の発生において重要な役割を果たしていることが明らかになっています。したがって、YAPが周皮細胞のPMTに関与し、CNVの線維化を促進するかどうかを推測します。この研究では、C57BL/6J (B6) マウスのレーザー光凝固によって実験的な CNV が誘導され、レーザー損傷を受けた目の網膜色素上皮/脈絡膜/強膜組織で異常な YAP 過剰発現が検出されました。YAP ノックダウンは、in vitro でヒト網膜微小血管周皮細胞の増殖、遊走、分化を減少させました。また、in vivo でレーザー誘発 CNV の網膜下の線維症も減少しました。さらに、周皮細胞馴化培地（PC-CM）のプロテオミクスに基づく解析とバイオインフォマティクス解析により、Hippo/YAPとMAPK/Erk間のクロストークが低酸素周皮細胞におけるフィラミンAの発現に関与していることを同定した。これらの発見は、Hippo/YAP と MAPK/Erk が相互に関連して周皮細胞の増殖、遊走、分化を媒介していることを示唆しており、これは CNV 関連疾患の治療に潜在的な意味を具体化している可能性があります。

Age-related macular degeneration (AMD) is the main reason of irreversible vision loss in the elderly. The subretinal fibrosis subsequent to choroidal neovascularization (CNV) is an important feature in the late stage of wet AMD and is considered to be one reason for incomplete response to anti-VEGF drugs. Recent studies have shown that pericyte-myofibroblast transition (PMT) is an important pathological process involving fibrotic diseases of various organs. However, the specific role and mechanism of PMT in the subretinal fibrosis of CNV have not been clarified. It has been clear that the Hippo pathway along with its downstream effector Yes-associated protein (YAP) plays an important role in both epithelial and endothelial myofibroblast development. Therefore, we speculate whether YAP participates in PMT of pericytes and promotes fibrosis of CNV. In this study, experimental CNV was induced by laser photocoagulation in C57BL/6J (B6) mice, and aberrant YAP overexpression was detected in the retinal pigment epithelial/choroid/sclera tissues of the laser-injured eyes. YAP knockdown reduced the proliferation, migration, and differentiation of human retinal microvascular pericytes in vitro. It also reduced subretinal fibrosis of laser-induced CNV in vivo. Moreover, by proteomics-based analysis of pericyte conditioned medium (PC-CM) and bioinformatic analyses, we identified that the crosstalk between Hippo/YAP and MAPK/Erk was involved in expression of filamin A in hypoxic pericytes. These findings suggest that Hippo/YAP and MAPK/Erk are linked together to mediate pericyte proliferation, migration as well as differentiation, which may embody potential implications for treatment in diseases related to CNV.