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腫瘍微小環境（TME）は慢性炎症に関連しており、現在、子宮内膜がん（EC）の発生と発達の危険因子として特定されています。Pyroptosisは、複数の疾患の進行に重要な役割を果たすプログラムされた細胞死の新しい炎症誘発性形態です。しかし、高グルコース（Hg）関連ECおよび基礎となる分子メカニズムにおけるパイロプトーシスの重要な役割は、とらえどころのないままです。本研究では、トランスクリプトームのハイスループットシーケンスは、正常なグルコース患者よりも糖尿病患者のEC患者において、ヘキソキナーゼドメイン含有1（HKDC1）発現が有意に高いことを明らかにしました。メカニズム的に、HKDC1は、ECにおける活性酸素種の産生とパイロプトーシス誘発サイトカイン放出を調節することにより、Hg誘発細胞のピルトーシスを調節します。さらに、HKDC1は解糖を強化することによりTME形成を調節し、乳酸が豊富な環境での代謝優位性を促進し、ECの進行をさらに加速します。その後、miR-876-5pはHKDC1 mRNAを標的とすると予測され、HOXC-AS2は、Hg関連ECの細胞輝症の調節におけるmiR-876-5p/hkdc1軸を潜在的に阻害することが特定されました。総称して、ECと診断された糖尿病患者に効果的な治療標的を提供する可能性のある、分子レベルでのEC細胞輝症におけるHOXC-AS2/miR-876-5p/HKDC1シグナル伝達軸の調節的役割を解明しました。
腫瘍微小環境（TME）は慢性炎症に関連しており、現在、子宮内膜がん（EC）の発生と発達の危険因子として特定されています。Pyroptosisは、複数の疾患の進行に重要な役割を果たすプログラムされた細胞死の新しい炎症誘発性形態です。しかし、高グルコース（Hg）関連ECおよび基礎となる分子メカニズムにおけるパイロプトーシスの重要な役割は、とらえどころのないままです。本研究では、トランスクリプトームのハイスループットシーケンスは、正常なグルコース患者よりも糖尿病患者のEC患者において、ヘキソキナーゼドメイン含有1（HKDC1）発現が有意に高いことを明らかにしました。メカニズム的に、HKDC1は、ECにおける活性酸素種の産生とパイロプトーシス誘発サイトカイン放出を調節することにより、Hg誘発細胞のピルトーシスを調節します。さらに、HKDC1は解糖を強化することによりTME形成を調節し、乳酸が豊富な環境での代謝優位性を促進し、ECの進行をさらに加速します。その後、miR-876-5pはHKDC1 mRNAを標的とすると予測され、HOXC-AS2は、Hg関連ECの細胞輝症の調節におけるmiR-876-5p/hkdc1軸を潜在的に阻害することが特定されました。総称して、ECと診断された糖尿病患者に効果的な治療標的を提供する可能性のある、分子レベルでのEC細胞輝症におけるHOXC-AS2/miR-876-5p/HKDC1シグナル伝達軸の調節的役割を解明しました。
The tumor microenvironment (TME) is related to chronic inflammation and is currently identified as a risk factor for the occurrence and development of endometrial cancer (EC). Pyroptosis is a new proinflammatory form of programmed cell death that plays a critical role in the progression of multiple diseases. However, the important role of pyroptosis in high-glucose (HG)-related EC and the underlying molecular mechanisms remain elusive. In the present study, transcriptome high-throughput sequencing revealed significantly higher hexokinase domain-containing 1 (HKDC1) expression in EC patients with diabetes than in EC patients with normal glucose. Mechanistically, HKDC1 regulates HG-induced cell pyroptosis by modulating the production of reactive oxygen species and pyroptosis-induced cytokine release in EC. In addition, HKDC1 regulates TME formation by enhancing glycolysis, promoting a metabolic advantage in lactate-rich environments to further accelerate EC progression. Subsequently, miR-876-5p was predicted to target the HKDC1 mRNA, and HOXC-AS2 was identified to potentially inhibit the miR-876-5p/HKDC1 axis in regulating cell pyroptosis in HG-related EC. Collectively, we elucidated the regulatory role of the HOXC-AS2/miR-876-5p/HKDC1 signal transduction axis in EC cell pyroptosis at the molecular level, which may provide an effective therapeutic target for patients with diabetes who are diagnosed with EC.
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