SARM1の枯渇は、神経変動ウイルス感染のCNSモデルで軸索変性を遅くします

ジカウイルス（ZIKV）は、最近、小児の先天性ZIKV症候群と、成人の脳炎およびギランバレ症候群に関連する神経変動フラビウイルスです。神経変動性ウイルスは軸索を使用して、神経細胞またはグリア細胞のソマに渋滞を使用して、潜在的または複製して新しい細胞に感染するように進みます。その結果、軸索変性は、ウイルスの広がりを制限する進化的に保存されたメカニズムを表すことができることが示唆されています。ZIKVが軸索で通過するかどうかは不明ですが、CNSのマウス脊髄由来細胞培養モデルにおけるグリア細胞のZIKV感染は、神経細胞プロセスの重大な喪失に関連していることを以前に報告しました。これにもかかわらず、その後のニューロンは感染と死に対して比較的難治性です。ここでは、ZIKV関連の神経プロセスの変性が、保存された軸索変性経路で中央の実行者として作用するナダーゼである滅菌αおよびアルマジロモチーフを含むタンパク質1（SARM1）の活性化に依存しているという仮説をテストしました。これをテストするために、野生型とSARM1ホモ接合またはヘテロ接合のヌル細胞培養でZIKVに感染し、NAD+レベルとニューロンの生存とそのプロセスを調べました。予想外に、ZIKV感染はNAD+のSARM1に依存しない急速な減少をもたらしました。それにもかかわらず、その後の神経細胞プロセスの重大な損失はSARM1依存性であり、先行していたβ-チューブリンIII染色の出現の初期の変化が先行していました。一緒に、これらのデータは、ZIKV感染の病因におけるSARM1の役割を特定します。これは、ナダーゼ活性とは無関係に、SARM1の保存された発電機能を反映する可能性があります。

Zika virus (ZIKV) is a neurotropic flavivirus recently linked to congenital ZIKV syndrome in children and encephalitis and Guillain-Barré syndrome in adults. Neurotropic viruses often use axons to traffic to neuronal or glial cell somas where they either remain latent or replicate and proceed to infect new cells. Consequently, it has been suggested that axon degeneration could represent an evolutionarily conserved mechanism to limit viral spread. Whilst it is not known if ZIKV transits in axons, we previously reported that ZIKV infection of glial cells in a murine spinal cord-derived cell culture model of the CNS is associated with a profound loss of neuronal cell processes. This, despite that postmitotic neurons are relatively refractory to infection and death. Here, we tested the hypothesis that ZIKV-associated degeneration of neuronal processes is dependent on activation of Sterile alpha and armadillo motif-containing protein 1 (SARM1), an NADase that acts as a central executioner in a conserved axon degeneration pathway. To test this, we infected wild type and Sarm1 homozygous or heterozygous null cell cultures with ZIKV and examined NAD+ levels as well as the survival of neurons and their processes. Unexpectedly, ZIKV infection led to a rapid SARM1-independent reduction in NAD+. Nonetheless, the subsequent profound loss of neuronal cell processes was SARM1-dependent and was preceded by early changes in the appearance of β-tubulin III staining. Together, these data identify a role for SARM1 in the pathogenesis of ZIKV infection, which may reflect SARM1's conserved prodegenerative function, independent of its NADase activity.