HJM-561、オシメルチニブ耐性EGFRトリプル変異を克服する強力で選択的で経口バイオアベイラブルEGFRプロタック

EGFR C797S変異は、進行した非小細胞肺癌（NSCLC）患者におけるオシメルチニブに対する最も一般的な標的耐性メカニズムです。現在、EGFR C797Sトリプル変異体（DEL19/T790M/C797SおよびL858R/T790M/C797S）を抱えているNSCLCの患者には効果的な治療オプションはありません。ここでは、EGFR C797Sを含むトリプル変異体を選択的に分解する経口バイオアベイブルEGFR Protac、HJM-561を報告します。HJM-561は、del19/t790m/c797SおよびL858R/T790M/C797S BA/F3細胞の増殖を強力に阻害しながら、野生型EGFRを発現している細胞を節約します。HJM-561の経口投与は、オシメルチニブ治療に耐性のあるEGFR DEL19/T790M/C797S駆動型BA/F3 CDXおよびPDXモデルで堅牢な抗腫瘍活性を示しています。まとめると、我々の結果は、HJM-561がNSCLCにおけるEGFRトリプル突然変異媒介薬耐性を克服するための有望な治療オプションであることを示唆しています。

The EGFR C797S mutation is the most common on-target resistance mechanism to osimertinib in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Currently there are no effective treatment options for patients with NSCLC harboring EGFR C797S triple mutants (Del19/T790M/C797S and L858R/T790M/C797S). Herein, we report an orally bioavailable EGFR PROTAC, HJM-561, which selectively degrades the EGFR C797S-containing triple mutants. HJM-561 potently inhibits the proliferation of Del19/T790M/C797S and L858R/T790M/C797S Ba/F3 cells while sparing cells expressing wild-type EGFR. Oral administration of HJM-561 shows robust antitumor activity in EGFR Del19/T790M/C797S-driven Ba/F3 CDX and PDX models that were resistant to osimertinib treatment. Taken together, our results suggest that HJM-561 is a promising therapeutic option for overcoming EGFR triple mutation-mediated drug resistance in NSCLC.