高度に抽出されたCYP1A2基質チザニジンの薬物相互作用における個人間変動を理解する：生理学的に基づく薬物動態枠組みにおける透磁率制限マルチコンパートメント肝臓モデルの応用

中央に作用する骨格筋弛緩薬であるチザニジンは、主にCYP1A2によって代謝され、経口投与後に広範な肝臓の最初のパス代謝を受けます。高度に抽出された薬物として、チザニジンへの全身暴露はかなりの個人間変動性を示し、CYP1A2阻害剤または誘導因子と密着した場合に大幅に変化します。現在の研究の目的は、分散モデルの近似として動作する透磁率制限マルチコンパートメント肝臓（PermCL）モデルの性能と、チザニジン薬物ダグの相互作用を予測するためのよく攪拌モデル（WSM）モデルを比較することでした（DDIS）。生理学的にベースの薬物動態モデルは、チザニジン用に開発され、それぞれPermCLモデルとWSMを組み込み、チザニジンとさまざまなCYP1A2阻害剤および誘導者との相互作用をシミュレートしました。WSMは、加害者の存在下での血漿濃度時間曲線（AUC比）の下でのチザニジン領域の折り畳み変化を下回る傾向を示しましたが、PermCLモデルの使用は精度の増加（絶対平均倍誤差：1.32-1.42対1.588）と、平均AUC比の予測の場合、バイアスの減少（平均倍誤差：0.97-1.25対0.63）WSM。PermCLモデルは、チザニジンの個々のAUC比の観測範囲と、相互作用なしで個々のAUC比とCYP1A2活性との相関関係をキャプチャしましたが、WSMはこれらをキャプチャすることができませんでした。結果は、高度に抽出された敏感な基質チザニジンのDDIの大きさと個人間変動を予測する際に、WSMよりもPermCLモデルを使用することの利点を示しています。有意性ステートメント：この研究は、分散モデルの近似として動作するPermCLモデルの利点を示しています。CYP1A2阻害剤または誘導者。本明細書に記載されている生理学的ベースの薬物動態モデリングアプローチは、高度に抽出された基質の薬物相互作用とその個人間変動の源の理解に役立つ。

Tizanidine, a centrally acting skeletal muscle relaxant, is predominantly metabolized by CYP1A2 and undergoes extensive hepatic first-pass metabolism after oral administration. As a highly extracted drug, the systemic exposure to tizanidine exhibits considerable interindividual variability and is altered substantially when coadministered with CYP1A2 inhibitors or inducers. The aim of the current study was to compare the performance of a permeability-limited multicompartment liver (PerMCL) model, which operates as an approximation of the dispersion model, and the well stirred model (WSM) for predicting tizanidine drug-drug interactions (DDIs). Physiologically based pharmacokinetic models were developed for tizanidine, incorporating the PerMCL model and the WSM, respectively, to simulate the interaction of tizanidine with a range of CYP1A2 inhibitors and inducers. Whereas the WSM showed a tendency to underpredict the fold change of tizanidine area under the plasma concentration-time curve (AUC ratio) in the presence of perpetrators, the use of PerMCL model increased precision (absolute average-fold error: 1.32-1.42 versus 1.58) and decreased bias (average-fold error: 0.97-1.25 versus 0.63) for the predictions of mean AUC ratios as compared with the WSM. The PerMCL model captured the observed range of individual AUC ratios of tizanidine as well as the correlation between individual AUC ratios and CYP1A2 activities without interactions, whereas the WSM was not able to capture these. The results demonstrate the advantage of using the PerMCL model over the WSM in predicting the magnitude and interindividual variability of DDIs for a highly extracted sensitive substrate tizanidine. SIGNIFICANCE STATEMENT: This study demonstrates the advantages of the PerMCL model, which operates as an approximation of the dispersion model, in mitigating the tendency of the WSM to underpredict the magnitude and variability of DDIs of a highly extracted CYP1A2 substrate tizanidine when it is administered with CYP1A2 inhibitors or inducers. The physiologically based pharmacokinetic modeling approach described herein is valuable to the understanding of drug interactions of highly extracted substrates and the source of its interindividual variability.