Cullin-9/P53はHnRNPCの分解を媒介して、エラスチン誘発性フェロプトーシスを阻害し、結腸直腸癌におけるMDM2阻害によってブロックされます

結腸直腸癌（CRC）は、世界中の癌関連死の主な原因です。フェロプトーシスは、脂質ヒドロペルオキシドの蓄積を特徴とする新たに定義された調節細胞死の形態であり、癌治療のために注意を高めます。ただし、CRCのフェロプトーシスについてはほとんど知られていません。この研究では、全ゲノムシーケンスと外部の微分分化発現分析を通じて、CUL9をCRCのフェロプトーシスの新しい重要な変調器として特定します。ここでは、cul9がp53を分解のために異種核リボヌクレタンパク質Cをユビキチン化することができることを実証しました。CUL9の過剰発現は、エラスチン誘発性フェロプトーシスに対する耐性を増加させます。次に、この耐性がCUL9-HNRNPC-MATE1ネガティブループによって媒介されていることを発見しました。最後に、MDM2のターゲティングは、貴重な薬剤耐性CRC細胞を破壊する効果的な戦略として開発されたことがわかりました。

Colorectal cancer (CRC) is the leading cause of cancer associated death worldwide. Ferroptosis is a newly defined form of regulated cell death characterized by the accumulation of lipid hydroperoxides and exerts an increased attention for cancer treatment. However, little is known about ferroptosis in CRC. In this study, through whole genome sequencing and external differential differentiated expression analysis, we identify CUL9 as a novel important modulator for ferroptosis in CRC. Here we demonstrated that CUL9 can binds p53 to ubiquitylate heterogeneous nuclear ribonucleoprotein C for degradation. Overexpression of CUL9 increases resistance to erastin-induced ferroptosis. Then, we discovered this resistance was mediated by CUL9-HNRNPC-MATE1 negative loop, which can provide us with a novel target to overcome drug resistance to ferroptosis activators. Finally, we found that targeting MDM2 was developed as an effective strategy to destroy precious drug-resistant CRC cells.