BI 1015550は、特発性肺線維症の経口治療のPDE4B阻害剤および臨床薬候補です

経口選択的ホスホジエステラーゼ4（PDE4）阻害剤の抗炎症および免疫調節能力により、慢性閉塞性肺疾患および乾癬/乾癬性関節炎にそれぞれ使用するロフルミラストとアプレミラストの承認が可能になりました。ただし、PDE4阻害剤の抗線維性潜在性はまだ臨床的に調査されていません。BI 1015550は、PDE4bの優先的な酵素阻害を示す新規PDE4阻害剤です。in vitroで、BI 1015550は、ヒト末梢血単核細胞におけるリポポリ糖（LPS）誘発腫瘍壊死因子α（TNF-α）および植物ヘマグルチニン誘発性インターロイキン-2合成を阻害します。ラット全血。in vivoでは、経口BI 1015550は、NeBulized LPSによって刺激された気管支肺胞洗浄液への好中球流入への阻害を阻害することにより、LPS誘発TNF-α合成およびSuncus Murinusを阻害することにより、マウスの強力な抗炎症活性を示します。Suncus Murinusでは、PDE4阻害剤は、ヒトでのPDE4阻害剤の使用を制限するよく知られている胃腸副次的効果であるeMesisを誘導し、BI 1015550の治療比はロフルミラストと比較して大幅に改善されているように見えました。経口BI 1015550は、治療条件下で肺線維症（ブレオマイシンまたはシリカのいずれかによって誘導される）の2つのよく知られたマウスモデルでテストされ、さまざまなモデル固有のパラメーターを調節することで効果的であると思われました。in vivoでのBi 1015550の抗線維性潜在性をよりよく理解するために、特発性肺線維症（IPF）の患者からのヒト線維芽細胞への直接的な影響がin vitroで調査されました。BI 1015550は、変換成長因子-β刺激筋線維芽細胞変換と、さまざまな細胞外マトリックスタンパク質のmRNA発現、ならびに基本的な線維芽細胞成長因子とインターロイキン-1β誘発細胞の増殖を阻害しました。ニンテダニブはこれらのアッセイでは目立たなかったが、興味深いことに、増殖の阻害はBI 1015550と組み合わされた場合、相乗的であり、濃度応答曲線が左に約10倍シフトした。要約すると、BI 1015550によるPDE4Bのユニークな優先的阻害と、その予想されるヒトの忍容性の改善に加えて、その抗炎症性および抗線維性の可能性は、BI 1015550がIPFおよびその他のFibro栄養症の治療の有望な経口臨床候補であることを示唆しています。。

The anti-inflammatory and immunomodulatory abilities of oral selective phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitors enabled the approval of roflumilast and apremilast for use in chronic obstructive pulmonary disease and psoriasis/psoriatic arthritis, respectively. However, the antifibrotic potential of PDE4 inhibitors has not yet been explored clinically. BI 1015550 is a novel PDE4 inhibitor showing a preferential enzymatic inhibition of PDE4B. In vitro, BI 1015550 inhibits lipopolysaccharide (LPS)-induced tumor necrosis factor-α (TNF-α) and phytohemagglutinin-induced interleukin-2 synthesis in human peripheral blood mononuclear cells, as well as LPS-induced TNF-α synthesis in human and rat whole blood. In vivo, oral BI 1015550 shows potent anti-inflammatory activity in mice by inhibiting LPS-induced TNF-α synthesis ex vivo and in Suncus murinus by inhibiting neutrophil influx into bronchoalveolar lavage fluid stimulated by nebulized LPS. In Suncus murinus, PDE4 inhibitors induce emesis, a well-known gastrointestinal side effect limiting the use of PDE4 inhibitors in humans, and the therapeutic ratio of BI 1015550 appeared to be substantially improved compared with roflumilast. Oral BI 1015550 was also tested in two well-known mouse models of lung fibrosis (induced by either bleomycin or silica) under therapeutic conditions, and appeared to be effective by modulating various model-specific parameters. To better understand the antifibrotic potential of BI 1015550 in vivo, its direct effect on human fibroblasts from patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) was investigated in vitro. BI 1015550 inhibited transforming growth factor-β-stimulated myofibroblast transformation and the mRNA expression of various extracellular matrix proteins, as well as basic fibroblast growth factor plus interleukin-1β-induced cell proliferation. Nintedanib overall was unremarkable in these assays, but interestingly, the inhibition of proliferation was synergistic when it was combined with BI 1015550, leading to a roughly 10-fold shift of the concentration-response curve to the left. In summary, the unique preferential inhibition of PDE4B by BI 1015550 and its anticipated improved tolerability in humans, plus its anti-inflammatory and antifibrotic potential, suggest BI 1015550 to be a promising oral clinical candidate for the treatment of IPF and other fibro-proliferative diseases.