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モリブデン補因子（MOCO）欠乏症の治療は、2021年に米国の食品医薬品局（FDA）の承認を受けています。一方、尿排出されたモコーの排泄された異化の尿路は、モコム欠乏の診断バイオマーカーとして使用されます。ここでは、アニオン交換/サイズの除外クロマトグラフィーとペプチドの質量フィンガープリンティングにより、マウス肝臓組織を使用して、メチルトランスフェラーゼをシンセーゼ化するウロチオン合成メチルトランスフェラーゼを特定しました。異化のモコS-メチル化酵素は、薬物関連の血液毒性に関連する非常に多型薬物代謝酵素であるが、生理学的役割は未知のチオプリンS-メチルトランスフェラーゼ（TPMT）に対応することを示しています。アロチオン合成は、TPMT野生型およびノックアウト（TPMT - / - ）マウスの肝臓溶解物、およびヒト肝細胞ゾルからの組換えに発現したヒトTPMTタンパク質、肝溶解物を使用してin vitroで調査されました。アロチオンレベルは、マウスの腎臓と尿中の液体クロマトグラフィータンデム質量分析により定量化されました。TPMTジェノタイプ/表現型と排泄レベルの尿素型は、ヒトサンプルで調査され、独立した集団ベースの研究で検証されました。MOCOはTPMTの生理学的基質（チオプテリン）を提供するため、チオプテリン - メチル化活性は、マウスおよびヒトの薬物基質（6-チオグアニン）で決定されたTPMT活性と関連していました。トリオチオン濃度は、TPMT - / - マウスの腎臓と尿で非常に低かった。TPMT欠損患者の尿中尿路濃度は、一般的なTPMT多型に依存し、ホモ接合性バリアントキャリアのレベルは非常に低い（TPMT*3A/*3A）が、母集団で検証された複合ヘテロ接合キャリア（TPMT*3A/*3C）の正常レベル（TPMT*3A/*3C） - ベースの研究。私たちの研究は、TPMTの内因性基質を新たに特定し、Moco異化と薬物代謝の間の前例のないリンクを示しています。さらに、TPMTの例は、遺伝的多型の表現型の結果が薬物基質と内因性基質の間で異なる可能性があることを示しています。
モリブデン補因子（MOCO）欠乏症の治療は、2021年に米国の食品医薬品局（FDA）の承認を受けています。一方、尿排出されたモコーの排泄された異化の尿路は、モコム欠乏の診断バイオマーカーとして使用されます。ここでは、アニオン交換/サイズの除外クロマトグラフィーとペプチドの質量フィンガープリンティングにより、マウス肝臓組織を使用して、メチルトランスフェラーゼをシンセーゼ化するウロチオン合成メチルトランスフェラーゼを特定しました。異化のモコS-メチル化酵素は、薬物関連の血液毒性に関連する非常に多型薬物代謝酵素であるが、生理学的役割は未知のチオプリンS-メチルトランスフェラーゼ（TPMT）に対応することを示しています。アロチオン合成は、TPMT野生型およびノックアウト（TPMT - / - ）マウスの肝臓溶解物、およびヒト肝細胞ゾルからの組換えに発現したヒトTPMTタンパク質、肝溶解物を使用してin vitroで調査されました。アロチオンレベルは、マウスの腎臓と尿中の液体クロマトグラフィータンデム質量分析により定量化されました。TPMTジェノタイプ/表現型と排泄レベルの尿素型は、ヒトサンプルで調査され、独立した集団ベースの研究で検証されました。MOCOはTPMTの生理学的基質（チオプテリン）を提供するため、チオプテリン - メチル化活性は、マウスおよびヒトの薬物基質（6-チオグアニン）で決定されたTPMT活性と関連していました。トリオチオン濃度は、TPMT - / - マウスの腎臓と尿で非常に低かった。TPMT欠損患者の尿中尿路濃度は、一般的なTPMT多型に依存し、ホモ接合性バリアントキャリアのレベルは非常に低い（TPMT*3A/*3A）が、母集団で検証された複合ヘテロ接合キャリア（TPMT*3A/*3C）の正常レベル（TPMT*3A/*3C） - ベースの研究。私たちの研究は、TPMTの内因性基質を新たに特定し、Moco異化と薬物代謝の間の前例のないリンクを示しています。さらに、TPMTの例は、遺伝的多型の表現型の結果が薬物基質と内因性基質の間で異なる可能性があることを示しています。
Therapy of molybdenum cofactor (Moco) deficiency has received US Food and Drug Administration (FDA) approval in 2021. Whereas urothione, the urinary excreted catabolite of Moco, is used as diagnostic biomarker for Moco-deficiency, its catabolic pathway remains unknown. Here, we identified the urothione-synthesizing methyltransferase using mouse liver tissue by anion exchange/size exclusion chromatography and peptide mass fingerprinting. We show that the catabolic Moco S-methylating enzyme corresponds to thiopurine S-methyltransferase (TPMT), a highly polymorphic drug-metabolizing enzyme associated with drug-related hematotoxicity but unknown physiological role. Urothione synthesis was investigated in vitro using recombinantly expressed human TPMT protein, liver lysates from Tpmt wild-type and knock-out (Tpmt-/- ) mice as well as human liver cytosol. Urothione levels were quantified by liquid-chromatography tandem mass spectrometry in the kidneys and urine of mice. TPMT-genotype/phenotype and excretion levels of urothione were investigated in human samples and validated in an independent population-based study. As Moco provides a physiological substrate (thiopterin) of TPMT, thiopterin-methylating activity was associated with TPMT activity determined with its drug substrate (6-thioguanin) in mice and humans. Urothione concentration was extremely low in the kidneys and urine of Tpmt-/- mice. Urinary urothione concentration in TPMT-deficient patients depends on common TPMT polymorphisms, with extremely low levels in homozygous variant carriers (TPMT*3A/*3A) but normal levels in compound heterozygous carriers (TPMT*3A/*3C) as validated in the population-based study. Our work newly identified an endogenous substrate for TPMT and shows an unprecedented link between Moco catabolism and drug metabolism. Moreover, the TPMT example indicates that phenotypic consequences of genetic polymorphisms may differ between drug- and endogenous substrates.
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