TDP-43は、ステロール調節要素結合タンパク質を阻害することにより、コレステロール生合成を調節します2

脂質異常症は、致命的な運動ニューロン疾患である筋萎縮性側索硬化症（ALS）の病理学的プロセスの必須成分と考えられています。TAR DNA結合タンパク質43 kDa（TDP-43）は、ALSと細胞質凝集体の家族性と散発性の両方の形態の両方を結合していますが、ALSのほとんどの症例の特徴であるALS分子メカニズムとALS異脂肪血症とTDP-43のin vivo関係は、不明です。。TDP-43による脂質異常症関連の遺伝子発現を分析するために、高レベルのTDP-43を発現する細胞株を使用して、発現マイクロアレイおよびRNAディープシーケンス（RNA-Seq）を実行し、434がステロール調節元素結合タンパク質を含む434の有意に変化した遺伝子を同定しました。（SREBP2）、コレステロール恒常性のマスターレギュレーターとその下流遺伝子。TDP-43の上昇したSREBP2転写活性の障害、コレステロール生合成の阻害につながりました。コレステロールの量は、TDP-43過剰発現ALSモデルマウスの脊髄およびALS患者の脳脊髄液で有意に減少しました。これらの結果は、TDP-43がALS脂質異常症に関連してコレステロール生合成に重要な役割を果たすことができることを示唆しています。

Dyslipidemia is considered an essential component of the pathological process of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), a fatal motor neuron disease. Although TAR DNA Binding Protein 43 kDa (TDP-43) links both familial and sporadic forms of ALS and cytoplasmic aggregates are a hallmark of most cases of ALS, the molecular mechanism and the in vivo relation of ALS dyslipidemia with TDP-43 have been unclear. To analyze the dyslipidemia-related gene expression by TDP-43, we performed expression microarray and RNA deep sequencing (RNA-Seq) using cell lines expressing high levels of TDP-43 and identified 434 significantly altered genes including sterol regulatory element-binding protein 2 (SREBP2), a master regulator of cholesterol homeostasis and its downstream genes. Elevated TDP-43 impaired SREBP2 transcriptional activity, leading to inhibition of cholesterol biosynthesis. The amount of cholesterol was significantly decreased in the spinal cords of TDP-43-overexpressed ALS model mice and in the cerebrospinal fluids of ALS patients. These results suggested that TDP-43 could play an essential role in cholesterol biosynthesis in relation to ALS dyslipidemia.