ケモカイン受容体CCR2およびCCR3のリガンド認識と活性化に関する分子洞察

ケモカイン受容体は、白血球の移動と炎症反応において重要な役割を果たしたGタンパク質共役受容体のファミリーです。ここでは、2つのヒトCCケモカイン受容体-Gタンパク質複合体の極低電子顕微鏡構造：APO状態の内因性リガンドCcl2に結合したCCR2とCCR3を提示します。CCL2-CCR2-G-タンパク質複合体の構造は、CCL2が膜貫通ドメインの細胞外半分に深く挿入し、ほとんどのN末端グルタミンを介して受容体と実質的な相互作用を形成することを明らかにしています。2つのケモカイン受容体とGαタンパク質の両方に広範な疎水性と極性の相互作用が存在し、これらの受容体の構成的活性に寄与しています。特に、機能的実験で補完され、受容体の細胞内ループ2の周りの相互作用は保存されていることがわかり、細胞内ループ3の周りのものよりもGタンパク質の活性化においてより重要な役割を果たすことがわかりました。受容体の活性化、ケモカイン受容体を標的とする薬物設計の照明の脱落。

Chemokine receptors are a family of G-protein-coupled receptors with key roles in leukocyte migration and inflammatory responses. Here, we present cryo-electron microscopy structures of two human CC chemokine receptor-G-protein complexes: CCR2 bound to its endogenous ligand CCL2, and CCR3 in the apo state. The structure of the CCL2-CCR2-G-protein complex reveals that CCL2 inserts deeply into the extracellular half of the transmembrane domain, and forms substantial interactions with the receptor through the most N-terminal glutamine. Extensive hydrophobic and polar interactions are present between both two chemokine receptors and the Gα-protein, contributing to the constitutive activity of these receptors. Notably, complemented with functional experiments, the interactions around intracellular loop 2 of the receptors are found to be conserved and play a more critical role in G-protein activation than those around intracellular loop 3. Together, our findings provide structural insights into chemokine recognition and receptor activation, shedding lights on drug design targeting chemokine receptors.