筋ジストロフィー患者の進行性心不全のためのトラニラスト：単腕、非盲検、多施設研究

背景：過渡受容体ポテンシャルカチオンチャネルサブファミリーVメンバー2（TRPV2）は、ストレッチ感受性カルシウムチャネルです。骨格筋および心筋細胞の筋細胞膜におけるTRPV2過剰発現は、細胞質へのカルシウム流入を引き起こし、筋細胞変性を引き起こします。心筋症および筋ジストロフィー（MD）の動物モデルでは、TRPV2阻害は心不全と運動機能に対して効果的でした。私たちの以前のパイロット研究は、TRPV2阻害剤であるTranilastが、進行性心不全の2人のMD患者における脳ナトリウム利尿ペプチド（BNP）レベルを低下させることを示しました。したがって、この単一腕、オープンラベル、多施設研究は、心不全のためのトラニラストの安全性と有効性を評価することを目的としていました。 方法：この研究では、標準的な心臓保護療法を受けているにもかかわらず、血清BNPレベルが100 pg/mLを超えた進行性心不全のMD患者を登録しました。トラニラストは、毎日3回、100 mgで経口投与しました。主要エンドポイントは、ベースラインから6か月でのログ（BNP）（Δlog[BNP]）の変化でした。帰無仮説は、カルベディロールの以前の多施設研究に基づいて決定されました。末梢血単核細胞表面、心臓イベント、総死亡率、左心室分画、ヒト心房性ナトリウム利尿ペプチド、心臓トロポニンT、およびクレアチンキナーゼ、およびピンチ強度に関するTRPV2発現も評価されました。 結果：多くの患者の一般的な状態が悪いため、34人の患者のうち18人だけが含まれ、6か月間のプロトコルに従って13人の患者を治療することができました。しかし、下痢、既知の悪影響を除いて、トラニラストに関連する深刻な有害事象はありませんでした。薬物は安全に投与されました。単核細胞表面でのTRPV2発現は、ベースラインで上昇し、治療後に減少しました。BNP、ヒト心房性ナトリウム利尿ペプチドなどの心臓バイオマーカーは安定したままであり、心不全の進行に対する保護効果を示唆しています。PERプロトコルセットグループでは、Δlog[BNP]は-0.2で、帰無仮説のそれよりも有意に低かった。 結論：Tranilastは、進行性心不全のMD患者であっても、TRPV2発現の阻害に安全で効果的です。心筋障害、心不全、運動障害、呼吸不全の防止におけるトラニラストの有効性を評価するには、さらなる試験が必要です。臨床試験登録この研究は、UMIN臨床試験レジストリ（UMIN-CTR：UMIN000031965、URL：http：//www.umin.ac.jp/ctr/）[2018年3月30日]および臨床試験の日本登録に登録されました。（JRCT、登録番号：JRCTS031180038、URL：https：//jrct.niph.go.jp/）[2021年11月12日]。患者登録は2018年12月19日に開始されました。

BACKGROUND: The transient receptor potential cation channel subfamily V member 2 (TRPV2) is a stretch-sensitive calcium channel. TRPV2 overexpression in the sarcolemma of skeletal and cardiac myocytes causes calcium influx into the cytoplasm, which triggers myocyte degeneration. In animal models of cardiomyopathy and muscular dystrophy (MD), TRPV2 inhibition was effective against heart failure and motor function. Our previous pilot study showed that tranilast, a TRPV2 inhibitor, reduced brain natriuretic peptide (BNP) levels in two MD patients with advanced heart failure. Thus, this single-arm, open-label, multicenter study aimed to evaluate the safety and efficacy of tranilast for heart failure. METHODS: The study enrolled MD patients with advanced heart failure whose serum BNP levels were > 100 pg/mL despite receiving standard cardioprotective therapy. Tranilast was administered orally at 100 mg, thrice daily. The primary endpoint was the change in log (BNP) (Δlog [BNP]) at 6 months from baseline. The null hypothesis was determined based on a previous multicenter study of carvedilol results in a mean population Δlog (BNP) of 0.18. TRPV2 expression on peripheral blood mononuclear cell surface, cardiac events, total mortality, left ventricular fractional shortening, human atrial natriuretic peptide, cardiac troponin T, and creatine kinase, and pinch strength were also assessed. RESULTS: Because of the poor general condition of many patients, only 18 of 34 patients were included and 13 patients could be treated according to the protocol throughout the 6-month period. However, there were no serious adverse events related to tranilast except diarrhea, a known adverse effect, and the drug was administered safely. TRPV2 expression on the mononuclear cell surface was elevated at baseline and reduced after treatment. Cardiac biomarkers such as BNP, human atrial natriuretic peptide, and fractional shortening remained stable, suggesting a protective effect against the progression of heart failure. In the per protocol set group, Δlog [BNP] was - 0.2 and significantly lower than that in the null hypothesis. CONCLUSIONS: Tranilast is safe and effective in inhibiting TRPV2 expression, even in MD patients with advanced heart failure. Further trials are needed to evaluate the efficacy of tranilast in preventing myocardial damage, heart failure, motor impairment, and respiratory failure. Clinical trial registration The study was registered in the UMIN Clinical Trials Registry (UMIN-CTR: UMIN000031965, URL: http://www.umin.ac.jp/ctr/ ) [March 30, 2018] and the Japan Registry of Clinical Trials (jRCT, registration number: jRCTs031180038, URL: https://jrct.niph.go.jp/ ) [November 12, 2021]. Patient registration was started in December 19, 2018.