GRK5は、心臓ミネラルコルチコイド受容体の必須の共再生装置であり、フィンレノンによって選択的に誘導されます

背景：心臓では、アルドステロン（ALDO）はミネラルコルチコイド受容体（MR）に結合して、損傷をかけ、有害なリモデリング促進効果を発揮します。最近、Gタンパク質共役受容体キナーゼ（GRK）-5が直接リン酸化することにより心臓MRをブロックし、それによって転写活性を抑制することを示しました。MR拮抗薬（MRA）薬物は、高度なヒト心不全の罹患率と死亡率を減らす心臓MRをブロックします。フィンレノンなどの非ステロイドMRAは、スピロノラクトンやエプレレノンのような古典的なステロイド型MRAよりもALDOに対してより良い心臓保護を提供する可能性があります。 AIM：GRK5依存性MRリン酸化とその後の遮断に関与する際に、フィンレノンとエプレレノンの潜在的な違いを調査する。 方法：H9C2心筋細胞を使用しました。これは、MRとGRK5を内因的に発現しています。 結果：GRK5は、エプレレノンではなく、フィンレノンに応答してH9C2心筋細胞のMRをリン酸化します。エプラレノンとは異なり、フィンレノンだけが心臓のMR転写活性を強力かつ効率的に抑制し、逆アゴニズムを示します。GRK5の遺伝的欠失は心臓MR転写活性をブロックすることができないため、GRK5はFinererenoneの逆アゴニズムに必要です。エプレレノンだけでは、GRK5の発現レベルに関係なく、心臓MR基底活性を完全に抑制しません。最後に、GRK5は、ALDOに対するフィンレノンとエプレレノンの両方の抗アポトーシス、抗酸化、および抗線維化効果、およびALDO誘発性アポトーシス、酸化ストレス、およびブロックする際のフィンレレノンのより高い有効性と効力に必要です。線維症。 結論：エプレレノンではなく、フィンレノンは、少なくとも部分的には、エプレレノンと比較して、心臓のMRAとしてのより高い効力と有効性の根底にあるGRK5依存性心臓MR阻害を誘導します。GRK5は、心臓MRの共再生器として機能し、心筋の効率的なMRアンタゴニズムに不可欠です。

BACKGROUND: In the heart, aldosterone (Aldo) binds the mineralocorticoid receptor (MR) to exert damaging, adverse remodeling-promoting effects. We recently showed that G protein-coupled receptor-kinase (GRK)-5 blocks the cardiac MR by directly phosphorylating it, thereby repressing its transcriptional activity. MR antagonist (MRA) drugs block the cardiac MR reducing morbidity and mortality of advanced human heart failure. Non-steroidal MRAs, such as finerenone, may provide better cardio-protection against Aldo than classic, steroidal MRAs, like spironolactone and eplerenone. AIM: To investigate potential differences between finerenone and eplerenone at engaging GRK5-dependent cardiac MR phosphorylation and subsequent blockade. METHODS: We used H9c2 cardiomyocytes, which endogenously express the MR and GRK5. RESULTS: GRK5 phosphorylates the MR in H9c2 cardiomyocytes in response to finerenone but not to eplerenone. Unlike eplerenone, finerenone alone potently and efficiently suppresses cardiac MR transcriptional activity, thus displaying inverse agonism. GRK5 is necessary for finerenone's inverse agonism, since GRK5 genetic deletion renders finerenone incapable of blocking cardiac MR transcriptional activity. Eplerenone alone does not fully suppress cardiac MR basal activity regardless of GRK5 expression levels. Finally, GRK5 is necessary for the anti-apoptotic, anti-oxidative, and anti-fibrotic effects of both finerenone and eplerenone against Aldo, as well as for the higher efficacy and potency of finerenone at blocking Aldo-induced apoptosis, oxidative stress, and fibrosis. CONCLUSION: Finerenone, but not eplerenone, induces GRK5-dependent cardiac MR inhibition, which underlies, at least in part, its higher potency and efficacy, compared to eplerenone, as an MRA in the heart. GRK5 acts as a co-repressor of the cardiac MR and is essential for efficient MR antagonism in the myocardium.