年齢層軸は、心不全におけるオートファジーによって誘発される心臓線維芽細胞の活性化を介して心筋線維症を媒介します

新しい発見：この研究の中心的な問題は何ですか？高度な糖化最終製品（AGE） - 高度な糖化最終生成物の受容体（Rage）軸は心不全における心筋線維症を媒介しますか？主な発見とその重要性は何ですか？年齢層軸は、心不全におけるオートファジーによって誘発される心臓線維芽細胞の活性化を介した心筋線維症の病因に関与しています。心臓線維芽細胞の活性化の抑制により、Ages-Rage軸の阻害は、横方向の大動脈収縮を伴うマウスの心機能障害と心筋線維症を減衰させます。 要約：心不全は心血管疾患の終了段階であり、罹患率と死亡率が高いため、医師にとって重要な治療上の課題をもたらす重大な病状です。心筋線維症は、心不全で発生するリモデリングプロセスの一部です。多くの研究では、高度な糖化最終生成物（AGE）と進行性糖化最終生成物（RAGE）の受容体が線維症とオートファジーに関係していることが示されていますが、メカニズムは不明のままです。この研究では、年齢層軸が心不全における心線維芽細胞（CFS）の活性化を媒介するメカニズムを解明しました。C57BL/6J野生型（WT）マウスを使用して、横方向大動脈収縮（TAC）による心不全のモデルを確立しました。6週間の治療の後、関連する指標が検出されました。TACにさらされたマウスでは、偽術マウスと比較して年齢が上方制御されました。RAGEの阻害は、TAC後のマウスの肥大と線維症の減少とともに、機能的な心臓保護をもたらしました。注目すべきことに、オートファジーは筋線維芽細胞に変換され、線維症に寄与したCFSの活性化を媒介しました。in vitroでは、CFSは新生児のSprague-Dawleyラットから入手し、in vivoで得られた結果を検証するために、怒りのために年齢、ウシ血清アルブミン、短いヘアピンRNA（shrNA）で処理されました。これらの結果は、年齢層軸がオートファジーによって誘導されるCF活性化を介した心不全における心筋線維症の病因に関与していることを示唆しています。年齢層軸の阻害は、CF活性化を抑制することにより、TACのマウスの心機能障害と心筋線維症を減衰させます。

NEW FINDINGS: What is the central question of this study? Does the advanced glycation end products (AGEs)-receptor for advanced glycation end products (RAGE) axis mediate myocardial fibrosis in heart failure? What is the main finding and its importance? The AGEs-RAGE axis is involved in the pathogenesis of myocardial fibrosis through activation of cardiac fibroblasts induced by autophagy in heart failure. By suppression of cardiac fibroblast activation, inhibition of the AGEs-RAGE axis attenuates cardiac dysfunction and myocardial fibrosis in mice with transverse aortic constriction. ABSTRACT: Heart failure is the end stage of cardiovascular disease and is a critical medical condition that poses an important therapeutic challenge for physicians owing to its high morbidity and mortality. Myocardial fibrosis is part of the remodelling process that occurs in heart failure. Many studies have shown that advanced glycation end products (AGEs) and receptor for advanced glycation end products (RAGE) are implicated in fibrosis and autophagy, but the mechanism remains unclear. In this study, we elucidated the mechanism by which the AGEs-RAGE axis mediates activation of cardiac fibroblasts (CFs) in heart failure. We used C57BL/6J wild-type (WT) mice to establish a model of heart failure by transverse aortic constriction (TAC). After 6 weeks of treatment, relevant indicators were detected. In mice subjected to TAC, AGEs were upregulated compared with sham-operated mice. Inhibition of RAGE resulted in functional cardiac protection, with reduced hypertrophy and fibrosis in mice after TAC. Of note, autophagy mediated the activation of CFs that transformed to myofibroblasts and contributed to fibrosis. In vitro, CFs were obtained from neonatal Sprague-Dawley rats and treated with AGEs, bovine serum albumin and short hairpin RNA (shRNA) for RAGE, in order to verify the results obtained in vivo. These results suggest that the AGEs-RAGE axis is involved in the pathogenesis of myocardial fibrosis in heart failure through CF activation induced by autophagy. Inhibition of the AGEs-RAGE axis attenuates cardiac dysfunction and myocardial fibrosis in mice with TAC by suppressing CF activation.