25-ヒドロキシコレステロールの抗ウイルス分子メカニズムの研究：コレステロール恒常性の乱れとタンパク質の翻訳後修飾

コロナウイルス疾患2019年の発生以来、効率的な抗ウイルス創薬は、世界の公衆衛生上の懸念の差し迫った問題となっています。近年、コレステロールによって触媒された反応性オキシステロールである25-ヒドロキシコレステロール（25HC）が多数のin vitroおよびin vivo研究が示されています。25-ヒドロキシラーゼは、高効率と低毒性を伴う広域スペクトル抗ウイルス活性を発揮します。25HCはウイルスの内在化を制限し、複数のメカニズムを使用してウイルスタンパク質の成熟を乱します。第一に、25HCは、ステロール調節元素結合タンパク質-2を阻害し、肝臓X受容体を刺激し、アシルコエンザイムA：コレステロールアシルトランスフェラーゼを活性化することにより、細胞膜の脂質ラフトとコレステロールを減少させます。第二に、25HCは、オキシステロール結合タンパク質またはニーマンピックプロテインC1の機能を制限することによりエンドソーム経路を損ない、ウイルスが核酸を放出できないようにします。第三に、25HCは、グリカンのエンドグリコシダーゼに対する感受性を高めることにより、ステロール調節元素結合タンパク質経路とグリコシル化を抑制することにより、ウイルスタンパク質のプレニル化を妨害します。このペーパーでは、25HCの抗ウイルス活性に関する以前の研究をレビューして、生来の免疫におけるその役割と、それが緊急に必要な広範囲の抗ウイルス薬の開発にどのように寄与するかを完全に理解するためです。

Efficient antiviral drug discovery has been a pressing issue of global public health concern since the outbreak of coronavirus disease 2019. In recent years, numerous in vitro and in vivo studies have shown that 25-hydroxycholesterol (25HC), a reactive oxysterol catalyzed by cholesterol-25-hydroxylase, exerts broad-spectrum antiviral activity with high efficiency and low toxicity. 25HC restricts viral internalization and disturbs the maturity of viral proteins using multiple mechanisms. First, 25HC reduces lipid rafts and cholesterol in the cytomembrane by inhibiting sterol-regulatory element binding proteins-2, stimulating liver X receptor, and activating Acyl-coenzyme A: cholesterol acyl-transferase. Second, 25HC impairs endosomal pathways by restricting the function of oxysterol-binding protein or Niemann-pick protein C1, causing the virus to fail to release nucleic acid. Third, 25HC disturbs the prenylation of viral proteins by suppressing the sterol-regulatory element binding protein pathway and glycosylation by increasing the sensitivity of glycans to endoglycosidase. This paper reviews previous studies on the antiviral activity of 25HC in order to fully understand its role in innate immunity and how it may contribute to the development of urgently needed broad-spectrum antiviral drugs.