IRF2BP2は、生化学的に不安定な相互作用を介した糖新生遺伝子調節におけるその役割です。

肝細胞核因子4α（HNF4α）は、肝臓の糖新生を含む重要な代謝経路に関与するさまざまな遺伝子の発現を制御する上で重要な役割を果たしています。グルコネ原性遺伝子のHNF4αを介した転写活性化モデルのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマCo-Activator-1α（PGC-1α）の機構的および生理学的意義はよく特徴付けられています。ただし、これらの遺伝子に対するHNF4αの転写抑制はまだ調べられていない。この研究では、生化学的に不安定な結合タンパク質を含むHNF4αの相互作用を評価するために、新しいプロテオミクス技術を適用しました。実験に基づいて、インターフェロン調節因子2の結合タンパク質2（IRF2BP2）を新規HNF4α共婚sとして特定しました。この相互作用は、従来の免疫沈降によって検出できませんでした。IRF2BP2は、E3ユビキチンリガーゼ活性に依存するHNF4αの転写活性を抑制しました。HEPG2細胞におけるIRF2BP2遺伝子の欠乏は、フォルスコリン処理野生型HEPG2細胞のそれに匹敵する糖新生遺伝子を誘導しました。一緒に、これらの結果は、IRF2BP2が核受容体の共調節因子の新しいクラスを表していることを示唆しています。

Hepatocyte nuclear factor 4α (HNF4α) has essential roles in controlling the expression of a variety of genes involved in key metabolic pathways, including gluconeogenesis in the liver. The mechanistic and physiological significance of peroxisome proliferator-activated receptor gamma co-activator-1α (PGC-1α) for HNF4α-mediated transcriptional activation models for gluconeogenic genes is well characterized. However, the transcriptional repression of HNF4α for those genes remains to be examined. In this study, we applied novel proteomic techniques to evaluate the interactions of HNF4α, including those with biochemically labile binding proteins. Based upon our experiments, we identified interferon regulatory factor 2 binding protein 2 (IRF2BP2) as a novel HNF4α co-repressor. This interaction could not be detected by conventional immunoprecipitation. IRF2BP2 repressed the transcriptional activity of HNF4α dependent on its E3 ubiquitin ligase activity. Deficiency of the IRF2BP2 gene in HepG2 cells induced gluconeogenic genes comparable to that of forskolin-treated wild-type HepG2 cells. Together, these results suggest that IRF2BP2 represents a novel class of nuclear receptor co-regulator.