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白内障は、結晶レンズの不透明化であり、失明の主な原因です。ヒドロキシアパタイトの堆積は、レンズ上皮細胞（LEC）の骨形成分化の結果である可能性のある白内障レンズで発生します。核因子赤血球2関連因子2（NRF2）は、広範囲の細胞保護遺伝子の転写を制御します。NRF2のアップレギュレーションは、白内障の形成を減らします。ここでは、LECS石灰化におけるNRF2システムのアップレギュレーションの効果を調査することを目指しました。リン酸およびカルシウムを含む骨形成培地（OM）の増加により、ヒトLEC（HULEC）の骨形成分化を誘導しました。HULECSにおけるOM誘発性カルシウムとオステオカルシンの沈着。ヘムを使用してNRF2を活性化し、NRF2とヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）の発現を強く上方制御しました。ヘム媒介NRF2の活性化は、活性酸素種の産生に依存していました。ヘムはCaの沈着を阻害し、骨形成マーカー、Runx2、アルカリホスファターゼ、およびOCNのOM誘発性の増加を阻害しました。NRF2の転写活性またはHO-1の酵素活性が薬理学的阻害剤でブロックされた場合、ヘムの抗計算効果が失われました。HO-1の産物の中で、触媒ヘム分解鉄は、ヘムの抗拡張効果を模倣しました。ヘム誘発性NRF2/HO-1システムのアップレギュレーションは、ヘム鉄の解放を通じてHULECの石灰化を阻害すると結論付けました。
白内障は、結晶レンズの不透明化であり、失明の主な原因です。ヒドロキシアパタイトの堆積は、レンズ上皮細胞（LEC）の骨形成分化の結果である可能性のある白内障レンズで発生します。核因子赤血球2関連因子2（NRF2）は、広範囲の細胞保護遺伝子の転写を制御します。NRF2のアップレギュレーションは、白内障の形成を減らします。ここでは、LECS石灰化におけるNRF2システムのアップレギュレーションの効果を調査することを目指しました。リン酸およびカルシウムを含む骨形成培地（OM）の増加により、ヒトLEC（HULEC）の骨形成分化を誘導しました。HULECSにおけるOM誘発性カルシウムとオステオカルシンの沈着。ヘムを使用してNRF2を活性化し、NRF2とヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）の発現を強く上方制御しました。ヘム媒介NRF2の活性化は、活性酸素種の産生に依存していました。ヘムはCaの沈着を阻害し、骨形成マーカー、Runx2、アルカリホスファターゼ、およびOCNのOM誘発性の増加を阻害しました。NRF2の転写活性またはHO-1の酵素活性が薬理学的阻害剤でブロックされた場合、ヘムの抗計算効果が失われました。HO-1の産物の中で、触媒ヘム分解鉄は、ヘムの抗拡張効果を模倣しました。ヘム誘発性NRF2/HO-1システムのアップレギュレーションは、ヘム鉄の解放を通じてHULECの石灰化を阻害すると結論付けました。
Cataract, an opacification in the crystalline lens, is a leading cause of blindness. Deposition of hydroxyapatite occurs in a cataractous lens that could be the consequence of osteogenic differentiation of lens epithelial cells (LECs). Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) controls the transcription of a wide range of cytoprotective genes. Nrf2 upregulation attenuates cataract formation. Here we aimed to investigate the effect of Nrf2 system upregulation in LECs calcification. We induced osteogenic differentiation of human LECs (HuLECs) with increased phosphate and calcium-containing osteogenic medium (OM). OM-induced calcium and osteocalcin deposition in HuLECs. We used heme to activate Nrf2, which strongly upregulated the expression of Nrf2 and heme oxygenase-1 (HO-1). Heme-mediated Nrf2 activation was dependent on the production of reactive oxygens species. Heme inhibited Ca deposition, and the OM-induced increase of osteogenic markers, RUNX2, alkaline phosphatase, and OCN. Anti-calcification effect of heme was lost when the transcriptional activity of Nrf2 or the enzyme activity of HO-1 was blocked with pharmacological inhibitors. Among products of HO-1 catalyzed heme degradation iron mimicked the anti-calcification effect of heme. We concluded that heme-induced upregulation of the Nrf2/HO-1 system inhibits HuLECs calcification through the liberation of heme iron.
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