シトラコネートはAcoD1（IRG1）触媒を阻害し、インターフェロン反応と酸化ストレスを減らし、炎症と細胞代謝を調節します

イタコネートの免疫調節および細胞保護特性は広範囲に研究されていますが、その天然に発生するメサコネートとシトラコネートの特性が同様の特性を持っているかどうかは不明です。ここでは、イタコネートが細胞内にメサコン酸に部分的に変換され、マクロファージの活性化におけるメサコン酸蓄積は、前のイタコン酸合成に依存することを示しています。超生理学的濃度でヒト細胞に添加すると、3つの異性体すべてが乳酸レベルを低下させますが、イタコネートは最も強力なコハク酸デヒドロゲナーゼ（SDH）阻害剤です。インフルエンザAウイルス（IAV）に感染した細胞では、3つの異性体すべてがアミノ酸代謝を大きく変化させ、サイトカイン/ケモカインの放出を調節し、インターフェロンシグナル伝達、酸化ストレス、ウイルス粒子の放出を減少させます。3つの異性体のうち、シトラコネートは最も強力な電気泳動および核因子 - エリトロイド2関連因子2（NRF2）アゴニストです。シトラコネートのみが、おそらく基質結合部位への競合結合により、シス酸化デカルボキシラーゼ（AcoD1）により、イタコネートの触媒を阻害します。これらの結果は、メサコン酸およびシトラコン酸が免疫調節性、抗酸化および抗ウイルス化合物として、そしてシトラコン酸を最初の自然に発生するAcoD1阻害剤として明らかにしています。

Although the immunomodulatory and cytoprotective properties of itaconate have been studied extensively, it is not known whether its naturally occurring isomers mesaconate and citraconate have similar properties. Here, we show that itaconate is partially converted to mesaconate intracellularly and that mesaconate accumulation in macrophage activation depends on prior itaconate synthesis. When added to human cells in supraphysiological concentrations, all three isomers reduce lactate levels, whereas itaconate is the strongest succinate dehydrogenase (SDH) inhibitor. In cells infected with influenza A virus (IAV), all three isomers profoundly alter amino acid metabolism, modulate cytokine/chemokine release and reduce interferon signalling, oxidative stress and the release of viral particles. Of the three isomers, citraconate is the strongest electrophile and nuclear factor-erythroid 2-related factor 2 (NRF2) agonist. Only citraconate inhibits catalysis of itaconate by cis-aconitate decarboxylase (ACOD1), probably by competitive binding to the substrate-binding site. These results reveal mesaconate and citraconate as immunomodulatory, anti-oxidative and antiviral compounds, and citraconate as the first naturally occurring ACOD1 inhibitor.