内因性4Rタウの発現の要約と、直接再プログラムされたヒトニューロンにおける不溶性タウの形成

Tauはニューロンで発現する微小管結合タンパク質であり、4反復（4R）と3繰り返し（3R）アイソフォームの等しい比率は、正常な成人脳機能で維持されます。3R：4R比の調節不全はタオパシーを引き起こし、健康と病気のタウアイソフォームを再現するヒトニューロンは、タウの病理学を含む病原性プロセスを解明するためのプラットフォームを提供します。成人線維芽細胞のマイクロRNA誘導ニューロンの再プログラミングによって導出されたヒトニューロンで発現するタウアイソフォームの広範な特性を実行しました。転写産物とタンパク質分析は、miRニューロンが6つのアイソフォームすべてを発現し、3R：4Rアイソフォーム比がヒト成体の脳で検出されたものと同等であることを示しました。また、3R：4R比の変化変異を持つ家族性タオパシー患者に由来するmiRニューロンは、4Rタウの増加と播種活性による不溶性タウの形成を示しました。我々の結果は、健康と病気の成人脳に匹敵する内因性タウ調節を再現するために、miRNA誘発性ニューロンの再プログラミングの有用性を集合的に示しています。

Tau is a microtubule-binding protein expressed in neurons, and the equal ratios between 4-repeat (4R) and 3-repeat (3R) isoforms are maintained in normal adult brain function. Dysregulation of 3R:4R ratio causes tauopathy, and human neurons that recapitulate tau isoforms in health and disease will provide a platform for elucidating pathogenic processes involving tau pathology. We carried out extensive characterizations of tau isoforms expressed in human neurons derived by microRNA-induced neuronal reprogramming of adult fibroblasts. Transcript and protein analyses showed that miR neurons expressed all six isoforms with the 3R:4R isoform ratio equivalent to that detected in human adult brains. Also, miR neurons derived from familial tauopathy patients with a 3R:4R ratio altering mutation showed increased 4R tau and the formation of insoluble tau with seeding activity. Our results collectively demonstrate the utility of miRNA-induced neuronal reprogramming to recapitulate endogenous tau regulation comparable with the adult brain in health and disease.