統合失調症に関連する動物モデルにおける感覚処理、ニューラルネットワーク機能、および認知に対するグリシン輸送体-1阻害剤イクレペルチン（BI 425809）の影響

ニューラルネットワーク機能障害につながるN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体の低機能は、統合失調症（CIAS）に関連する認知障害の病態生理学において重要な役割を果たすと考えられています。グリシン輸送体-1（GLYT1）の阻害を介してNMDA受容体の共角グリシンの細胞外濃度を増加させると、グルタマテジシックシグナル伝達の強化により皮質ネットワーク機能を改善することにより、CIASを治療する可能性があります。実際、新規Glyt1阻害剤イクレペルチン（BI 425809）は、統合失調症患者の最近の臨床研究で認知を改善しました。本研究では、聴覚性イベント関連電位（AERP）および40 Hz聴覚式聴覚測定を測定して脳波（EEG）を使用して、競争力のないNMDA受容体拮抗薬MK-801によって誘導される聴覚感覚処理および皮質ネットワーク機能における赤字を逆転させるイクレペルチンの能力をテストしました。定常状態応答（ASSR）。さらに、MK-801処理マウスのT迷路自発的交互テストとナイーブラットの社会認識テストを使用して、イクレペルチンによるメモリ性能の改善を評価しました。Iclepertinは、AERP読み取りN1振幅とN1ゲーティングのMK-801誘発性障害を逆転させ、40 Hz ASSRパワーとトライアル間コヒーレンスの赤字を逆転させました。さらに、イクレペルチンは、基底ガンマの出力のMK-801誘発性の増加を大幅に減衰させました。さらに、イクレペルチンはマウスのMK-801誘発作業記憶障害を逆転させ、ラットの社会認識記憶性能を改善しました。全体として、この研究は、GLYT1の阻害が統合失調症に関連する翻訳可能なEEGパラメーターのMK-801誘発性障害を減衰させるのに十分であることを示しています。さらに、イクレペルチンは、げっ歯類認知課題に記憶強化効果を示し、CIASを治療するGLYT1阻害の可能性をさらに実証しました。重要性の声明：統合失調症に関連する認知障害によって引き起こされる重大な患者の負担にもかかわらず、現在、承認された薬物療法はありません。この前臨床研究では、新規のグリシン輸送体阻害剤イクレペルチン（BI 425809）は、N-メチル-D-アスパラギン酸受容体の阻害とげっ歯類の作業記憶性能と社会的認識を促進することにより、感覚処理の欠陥とニューラルネットワーク機能障害を逆転させました。これらの発見は、イクレペルチンの検証効果の以前の臨床的証拠をサポートしています。

N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor hypofunction leading to neural network dysfunction is thought to play an important role in the pathophysiology of cognitive impairment associated with schizophrenia (CIAS). Increasing extracellular concentrations of the NMDA receptor co-agonist glycine through inhibition of glycine transporter-1 (GlyT1) has the potential to treat CIAS by improving cortical network function through enhanced glutamatergic signaling. Indeed, the novel GlyT1 inhibitor iclepertin (BI 425809) improved cognition in a recent clinical study in patients with schizophrenia. The present study tested the ability of iclepertin to reverse deficits in auditory sensory processing and cortical network function induced by the uncompetetive NMDA receptor antagonist, MK-801, using electroencephalography (EEG) to measure auditory event-related potentials (AERPs) and 40 Hz auditory steady-state response (ASSR). In addition, improvements in memory performance with iclepertin were evaluated using the T-maze spontaneous alternation test in MK-801-treated mice and the social recognition test in naïve rats. Iclepertin reversed MK-801-induced deficits in the AERP readouts N1 amplitude and N1 gating, as well as reversing deficits in 40 Hz ASSR power and intertrial coherence. Additionally, iclepertin significantly attenuated an MK-801-induced increase in basal gamma power. Furthermore, iclepertin reversed MK-801-induced working memory deficits in mice and improved social recognition memory performance in rats. Overall, this study demonstrates that inhibition of GlyT1 is sufficient to attenuate MK-801-induced deficits in translatable EEG parameters relevant to schizophrenia. Moreover, iclepertin showed memory-enhancing effects in rodent cognition tasks, further demonstrating the potential for GlyT1 inhibition to treat CIAS. SIGNIFICANCE STATEMENT: Despite the significant patient burden caused by cognitive impairment associated with schizophrenia, there are currently no approved pharmacotherapies. In this preclinical study, the novel glycine transporter inhibitor iclepertin (BI 425809) reversed sensory processing deficits and neural network dysfunction evoked by inhibition of N-methyl-D-aspartate receptors and enhanced working memory performance and social recognition in rodents. These findings support previous clinical evidence for the procognitive effects of iclepertin.