SNPと遺伝子のリンク戦略を組み合わせて、疾患遺伝子を特定し、疾患の疾患を評価する

ほとんどの疾患SNPは調節であるため、疾患関連単一ヌクレオチド多型（SNP）は一般に標的遺伝子に関与していません。多くのSNPと遺伝子（S2G）リンク戦略が開発されており、調節SNPがCIで調節する遺伝子にリンクしています。ここでは、さまざまなS2G戦略を評価および組み合わせて、一般的な疾患リスクに対する情報を最適化するための遺伝性ベースのフレームワークを開発しました。最適な組み合わせS2G戦略（CS2G）には、7つの構成要素S2G戦略が含まれ、0.75の精度と0.33のリコールを達成し、個々の戦略のリコールを2倍以上に増やしました。49の英国バイオバンク疾患/特性の微細マッピング結果にCS2Gを適用して、5,095の因果的SNP-Gene-Diseaseトリプレット（S2G由来の機能的解釈）を予測しました。さらに、CS2Gを適用して、疾患の疾患の経験的評価を提供しました。遺伝子の上部1％は、すべての遺伝子にリンクされているSNP遺伝率の約半分を説明し、遺伝子レベルのアーキテクチャはバリアントアレル周波数によって異なると判断しました。

Disease-associated single-nucleotide polymorphisms (SNPs) generally do not implicate target genes, as most disease SNPs are regulatory. Many SNP-to-gene (S2G) linking strategies have been developed to link regulatory SNPs to the genes that they regulate in cis. Here, we developed a heritability-based framework for evaluating and combining different S2G strategies to optimize their informativeness for common disease risk. Our optimal combined S2G strategy (cS2G) included seven constituent S2G strategies and achieved a precision of 0.75 and a recall of 0.33, more than doubling the recall of any individual strategy. We applied cS2G to fine-mapping results for 49 UK Biobank diseases/traits to predict 5,095 causal SNP-gene-disease triplets (with S2G-derived functional interpretation) with high confidence. We further applied cS2G to provide an empirical assessment of disease omnigenicity; we determined that the top 1% of genes explained roughly half of the SNP heritability linked to all genes and that gene-level architectures vary with variant allele frequency.