H2L2マウスを使用した強力な抗腫瘍活性を備えた完全なヒト抗GITR抗体の開発

グルココルチコイド誘発TNF受容体関連（GITR）は、免疫療法効果を安全に強化するための潜在的な標的を表す共刺激受容体として作用できます。GITRは、GITRリガンドまたはアゴニスト抗体によって引き起こされ、CD8+およびCD4+エフェクターT細胞を活性化し、腫瘍浸潤TREG数を減らし、エフェクターT細胞による免疫応答と腫瘍細胞の破壊を活性化します。GITRは、臨床試験で調査されているように、特に免疫チェックポイント阻害剤との併用療法における免疫療法の魅力的な標的です。ヒト免疫グロブリン変数領域とハイブリドーマ技術をコードするH2L2トランスジェニックマウスを使用して、ヒトT細胞の優れた特異性と強力な活性化を示す完全なヒト抗体のパネルを生成しました。完全なヒト抗体への変換と工学修飾の後、T細胞を活性化し、XenomouseからのTreg抑制を阻害する抗GITR抗体であるTab9H6V3と比較して、B-HGITR MC38マウスモデルで抗腫瘍活性を強化した抗GITR抗体HAB019E2を取得しました。翻訳後修飾ホットスポットが除去された完全なヒト抗体として、HAB019E2抗体はより強力な治療効果を発揮し、追跡薬研究のためにGITRを標的とする新規で発達可能な抗体としての可能性がある可能性があります。

Glucocorticoid-induced TNF receptor-related (GITR) can act as a co-stimulatory receptor, representing a potential target for safely enhancing immunotherapy efficacy. GITR is triggered by a GITR ligand or an agonist antibody and activates CD8+ and CD4+ effector T cells, reducing tumor-infiltrating Treg numbers and resulting in activation of immune responses and tumor cell destruction by effector T cells. GITR is an attractive target for immunotherapy, especially in combination therapy with immune checkpoint inhibitors, as is being explored in clinical trials. Using H2L2 transgenic mice encoding the human immunoglobulin variable region and hybridoma technology, we generated a panel of fully human antibodies that showed excellent specific affinity and strong activation of human T cells. After conversion to fully human antibodies and engineering modification, we obtained an anti-GITR antibody hab019e2 with enhanced antitumor activity in a B-hGITR MC38 mouse model compared to Tab9H6V3, an anti-GITR antibody that activates T cells and inhibits Treg suppression from XenoMouse. As a fully human antibody with its posttranslational modification hot spot removed, the hab019e2 antibody exerted more potent therapeutic effects, and may have potential as a novel and developable antibody targeting GITR for follow-up drug studies.